text: ErbB蛋白家族含有四種受體酪氨酸激酶，其結構與表皮生長因子受體。基因符號ErbB源自與這些受體同源的病毒癌基因的名稱：紅細胞白血病病毒癌基因。人類中 ErbB 訊號傳導不足與多發性硬化症和阿爾茨海默症等神經退行性疾病的發展有關，而過多的 ErbB 訊號傳導與多種實體瘤的發展有關。ErbB蛋白家族訊號傳導對發育很重要。例如，ErbB-2和ErbB-4基因敲除小鼠在妊娠中期死亡會導致與心肌心室小梁缺乏相關的心臟功能缺陷，並表現出周圍神經系統的異常發育。在 ErbB-3 受體突變小鼠中，它們的心臟缺陷不太嚴重，因此能夠在整個胚胎髮育過程中存活更長時間。施萬細胞缺乏成熟會導致運動和感覺神經元退化。過多的 ErbB 訊號傳導與多種實體瘤的發展有關。ErbB-1和 ErbB-2存在於許多人類癌症中，它們的過度訊號傳導可能是這些腫瘤發展和惡性的關鍵因素。家族成員.ErbB 蛋白家族由 4 個成員組成：v-ErbBs 與 EGFR 同源，但在配體結合胞外域內缺乏序列。結構.所有四個 ErbB 受體家族成員在具有單鏈模組化糖蛋白的結構上幾乎相同。該結構由含有大約 620 個氨基酸的胞外區或胞外域或配體結合區、含有大約 23 個殘基的單個跨膜區和含有多達大約 540 個殘基的胞內胞質酪氨酸激酶結構域組成。每個家族成員的胞外區由 L1、CR1、L2 和 CR2 4 個亞結構域組成，其中“L”表示富含亮氨酸的重複結構域，“CR”表示富含半胱氨酸的區域，這些 CR 結構域含有二硫鍵 CR1 結構域中有 8 個二硫鍵模組，而 CR2 結構域中有 7 個模組。這些子域在下圖中以藍色 (L1)、綠色 (CR1)、黃色 (L2) 和紅色 (CR2) 顯示。 這些子域也分別稱為域 I-IV。ErbB 受體的細胞內/細胞質區域主要由三個亞結構域組成：一個具有大約 40 個殘基的近膜結構域、一個包含大約 260 個殘基的激酶結構域和一個由 220-350 個氨基酸殘基組成的 C 末端結構域，這些結構域透過其酪氨酸的磷酸化而被啟用 介導其他 ErbB 蛋白和下游訊號分子相互作用的殘基。下圖顯示了ErbB家族蛋白的三維結構，使用Pdb檔案1NQL ：ErbB 和激酶啟用.ErbB 蛋白家族的四個成員在被潛在生長因子配體的子集啟用後能夠形成同源二聚體、異源二聚體和可能的高階寡聚體。有 11 種生長因子可啟用 ErbB 受體。每種生長因子啟用每種ErbB受體的能力如下表所示：在配體與 ErbB 單體的細胞外結構域結合後發生二聚化，並且單體-單體相互作用建立啟用激酶結構域中的啟用環，從而啟用 ErbB 細胞內部分激酶結構域中特定酪氨酸激酶的進一步磷酸化過程。由於 ErbB 家族成員的領域特異性和性質，這是一個複雜的過程。值得注意的是，ErbB1和ErbB4是ErbB蛋白家族中研究最多且完整的兩個，它們形成功能性細胞內酪氨酸激酶。ErbB2 沒有已知的結合配體，並且 ErbB3 中不存在活性激酶結構域，這使得這對二人組更適合形成異二聚體並共享彼此的活性結構域以啟用酪氨酸激酶的轉磷酸化。主要反式或自磷酸化的特定酪氨酸分子位於 ErbB 單體尾部區域的 Y992、Y1045、Y1068、Y1148、Y1173 位點。為了啟用 ErbB 二聚體中的激酶結構域，兩個單體的不對稱激酶結構域二聚體需要在相鄰單體位點具有完整的不對稱介面。酪氨酸激酶結構域的啟用導致整個下游訊號通路的啟用，如 PLCγ、ERK 1/2、p38 MAPK、PI3-K/Akt 等。當不與配體結合時，ErbB1、ErbB3 和 ErbB4 的細胞外區域處於繫留構象中，其中 10 個氨基酸長的二聚臂無法介導單體-單體相互作用。 相反，在配體結合的 ErbB-1 和未配體的 ErbB-2 中，二聚化臂變得不受繫留並暴露在受體表面，使單體-單體相互作用和二聚化成為可能。胞外域二聚化的結果是兩個細胞質結構域的定位，使得特定酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸氨基酸的轉磷酸化可以在每個 ErbB 的細胞質結構域內發生。 在 ErbB-1 的細胞質結構域中已鑑定出至少 10 個特定的酪氨酸、7 個絲氨酸和 2 個蘇氨酸，它們可能在受體二聚化後被磷酸化並在某些情況下去磷酸化。儘管存在許多潛在的磷酸化位點，但在二聚化後，這些位點中只有一個或更罕見的兩個位點在任何時候被磷酸化。在癌症中的作用.磷酸化的酪氨酸殘基充當細胞內訊號啟用劑的結合位點。 Ras-Raf-MAPK 通路是 ErbB 家族的主要訊號通路，PI3-K/AKT 通路也是如此，兩者都導致細胞增殖增加和細胞凋亡抑制。遺傳性 Ras 突變在乳腺癌中並不常見，但 Ras 可能透過 ErbB 受體的過表達在乳腺癌中被病理性啟用。受體酪氨酸激酶的啟用產生訊號級聯，其中 Ras GTPase 蛋白被啟用至 GTP 結合狀態。RAS 通路可以與絲裂原活化蛋白激酶通路或許多其他可能的效應器結合。由於突變改變了通路中的蛋白質，PI3K/Akt 通路在許多人類腫瘤中失調。關於乳腺腫瘤，分別在 3-5% 和 20-25% 的原發性乳腺腫瘤中檢測到 Akt 和 PI3K p110α 亞基的體細胞啟用突變。許多乳腺腫瘤的 PTEN 水平也較低，PTEN 是一種脂質磷酸酶，可將磷脂醯肌醇 (3,4,5)-三磷酸去磷酸化，從而逆轉 PI3K 的作用。已發現 EGFR 在許多癌症中過表達，例如神經膠質瘤和非小細胞肺癌。帕尼單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和拉帕替尼等藥物用於抑制它。西妥昔單抗是一種嵌合人的鼠免疫球蛋白G1單抗，以高親和力結合EGFR並促進EGFR內化。最近表明，對西妥昔單抗和吉非替尼的獲得性耐藥可能與 ErbB-3 的過度活躍有關。這與獲得性 c-MET 過表達有關，後者使 ErbB-3 磷酸化，進而啟用 AKT 通路。帕尼單抗是一種具有高EGFR親和力的人單抗，可阻斷配體結合以誘導EGFR內化。帕尼單抗的療效已在多種晚期癌症患者中進行了測試，包括臨床試驗中的腎癌和轉移性結直腸癌。ErbB2 過表達可發生在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌以及其他幾種腫瘤型別中。曲妥珠單抗或赫賽汀透過選擇性結合 ErbB-2 受體的細胞外結構域來抑制下游訊號級聯反應。這導致腫瘤細胞增殖減少。曲妥珠單抗靶向腫瘤細胞並透過促進抗體依賴性細胞毒性透過免疫系統引起細胞凋亡。三分之二的女性對曲妥珠單抗有反應。儘管赫賽汀在大多數乳腺癌病例中效果良好，但尚未闡明為什麼某些 HER2 陽性乳腺癌反應不佳。 研究表明，雌激素受體陽性乳腺癌的 FISH 檢測比率較低，對這種藥物的反應較小。
metadata.dataset: erhwenkuo/wikipedia-zhtw
metadata.title: ErbB
metadata.url: https://zh.wikipedia.org/wiki?curid=8010833