text:
 Σημαντική ανακοίνωση νομικού περιεχομένου
 |
 21987A0207(02)
 Πρωτόκολλο της ευρωπαϊκής συμφωνίας περί ανταλλαγής θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προέλευσης
 Επίσημη Εφημερίδα αριθ. L 037 της 07/02/1987 σ. 0004 - 0028 Φινλανδική ειδική έκδοση: Κεφάλαιο 11 τόμος 11 σ. 0349 Σουηδική ειδική έκδοση: Κεφάλαιο 11 τόμος 11 σ. 0349 Ειδική έκδοση στη τσεχική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στην εσθονική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στην ουγγρική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στη λιθουανική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στη λεττονική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στη μαλτέζικη γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στην πολωνική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στη σλοβακική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248 Ειδική έκδοση στη σλοβενική γλώσσα Κεφάλαιο 02 τόμος 02 σ. 224 - 248
 Πρωτόκολλο της Ευρωπαϊκής συμφωνίαςΠερί ανταλλαγής θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προελεύσεωςΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣΑ. ΕΠΙΓΡΑΦΗΚάθε δοχείο ή εξάρτημα θα εφοδιάζεται, πριν από την αποστολή του, με μια τυπωμένη επιγραφή στην αγγλική και γαλλική, κατά το αντίστοιχο υπόδειγμα που αναφέρεται στα παραρτήματα 2 έως 10 του παρόντος πρωτοκόλλου.Β. ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΑΙ ΑΠΟΣΤΟΛΗΤο ολικό ανθρώπινο αίμα θα αποστέλλεται πάντοτε σε συσκευασία που θα εξασφαλίζει θερμοκρασία 4 έως 6 oC η οποία και θα διαρκεί σε όλο το διάστημα της αποστολής.Η προϋπόθεση αυτή δεν απαιτείται για τα παράγωγα που προβλέπονται στο πρωτόκολλο.Γ. ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΑΤα προϊόντα και εξαρτήματα που αναφέρονται στο μέρος II του παρόντος πρωτοκόλλου θα είναι αποστειρωμένα, απυρετογόνα και μη τοξικά.Συνιστάται η προσθήκη στις αποστολές των αναγκαίων εξαρτημάτων για τη χρησιμοποίηση του ανθρώπινου αίματος και των παραγώγων αυτού καθώς και των διαλυτικών για τα ξηρά προϊόντα.Δ. ΑΒΛΑΒΕΙΑ ΤΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΥΛΩΝΟ εξοπλισμός θα είναι σύμφωνος με τις διατάξεις που προβλέπονται στο παράρτημα 11 του παρόντος πρωτοκόλλου.ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ1. ΟΛΙΚΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΑΙΜΑΤο ολικό ανθρώπινο αίμα είναι αίμα που έχει αναμειχθεί με κατάλληλο αντιπηκτικό, μετά την αιματοληψία από φυσιολογικό άνθρωπο. Το αίμα δεν θα λαμβάνεται από άτομο:α) για το οποίο είναι γνωστό ότι πάσχει ή είχε προσβληθεί από συφιλίδα ή ηπατίτιδα·β) του οποίου η ανάλυση του αίματος για συφιλίδα δεν αποδείχθηκε αρνητική, ήγ) το οποίο δεν είναι απαλλαγμένο νόσου που μπορεί να μεταδοθεί με τη μετάγγιση του αίματος κατά το μέτρο που είναι δυνατό να εξακριβωθεί με ιατρική εξέταση και μελέτη του ιστορικού του.Το αίμα παίρνεται ασύπτως, με κλειστό και αποστειρωμένο σωλήνα, μέσα σε αποστειρωμένο φιαλίδιο που περιέχει το αντιπηκτικό διάλυμα προ της αποστειρώσεώς του. Ο εξοπλισμός που χρησιμοποιείται πρέπει να είναι απυρετογόνος. Μετά το τέλος της αιματοληψίας, το φιαλίδιο πωματίζεται αμέσως και ψύχεται μέχρι τη θερμοκρασία των 4 έως 6 oC, και δεν θα ανοιχθεί πλέον παρά αμέσως πριν από τη χρησιμοποίηση του αίματος.Το αίμα συλλέγεται σε μια κιτρικιούχο όξινη διάλυση που περιέχει γλυκόζη. Δεν πρέπει να προστίθεται καμιά αντισηπτική ή βακτηριοστατική ουσία. Ο όγκος του αντιπηκτικού διαλύματος δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 220 ml ανά λίτρο ολικού ανθρώπινου αίματος, η δε περιεκτικότητα σε αιμοσφαιρίνη δεν πρέπει να είναι κατώτερη από 97 γραμμάρια ανά λίτρο.Ομάδα αίματοςΗ ομάδα αίματος του συστήματος ΑΒ0 πρέπει να έχει προσδιορισθεί με εξέταση των αιμοσφαιρίων και του ορού, και η ομάδα του συστήματος Rh με εξέταση των αιμοσφαιρίων, χρησιμοποιώντας χωριστό δείγμα του αίματος του αιμοδότη. Όπου υπάρχει εθνικό πρότυπο ή συνιστώμενη εθνική τεχνική για την εξέταση της ομάδας του αίματος, η τεχνική αυτή θα πρέπει να χρησιμοποιείται.Ο όρος "Rh αρνητικό" χρησιμοποιείται μόνο όταν ειδικές εξετάσεις έχουν καταδείξει την απουσία των αντιγόνων C, D, Du και Ε. Όλα τα άλλα αίματα πρέπει να φέρουν την επιγραφή "Rh θετικό".Η ανταλλαγή αίματος σύμφωνα με την παρούσα συμφωνία θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για άτομα της αντίστοιχης ομάδας ΑΒ0.ΣυντήρησηΤο ολικό ανθρώπινο αίμα πρέπει να διατηρείται σε αποστειρωμένο σφραγισμένο δοχείο έτσι ώστε να προφυλάσσεται από μικροοργανισμούς και να διατηρείται στη θερμοκρασία των 4 έως 6 oC μέχρι της χρησιμοποιήσεώς του, εκτός του απαιτούμενου χρόνου για την εξέταση και τη μεταφορά του σε υψηλότερη θερμοκρασία, οι οποίες περίοδοι δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 30 λεπτά με τα οποία το αίμα πρέπει να ψύχεται πάλι στους 4 έως 6 oC.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 2). Η ομάδα Rhesus θα αναγράφεται ως "Positive" ("Θετικό"), "Negative" ("Αρνητικό") ή, συντομευμένα, "POS" ή "ΝΕG".1 α. ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝΗ συμπύκνωση ανθρώπινων ερυθροκυττάρων είναι μια μονάδα ολικού ανθρώπινου αίματος από το οποίο έχει αφαιρεθεί το περισσότερο πλάσμα.Περιέχει όλα τα ερυθροκύτταρα από τη μονάδα από την οποία παρασκευάσθηκε. Μπορεί να υπάρχουν και άλλα συστατικά κυττάρων ή μπορεί να έχουν μερικώς αφαιρεθεί.Το περιεχόμενο υγρού στη συμπύκνωση θα συνίσταται είτε από υπολειπόμενο πλάσμα, ή από ένα κατάλληλο ισότονο τεχνητό υδατοδιάλυμα προστιθέμενο μετά την αφαίρεση του πλάσματος. Ο όγκος των ερυθροκυττάρων, πρέπει να αποτελεί μεταξύ του 65 και 75 % του συνολικού όγκου του προϊόντος, αλλά, εάν χρησιμοποιείται μεγαλύτερη συμπύκνωση ερυθροκυττάρων, το κατά προσέγγιση ποσοστό του όγκου ερυθροκυττάρων (αιματοκρίτης) θα αναγράφεται στην επιγραφή.Όλες οι διαδικασίες που απαιτούνται για την παρασκευή θα γίνονται υπό ασηπτικές συνθήκες: η μετάγγιση θα γίνεται χρησιμοποιώντας ένα αποστειρωμένο κλειστό σύστημα και μόνον υπό συμπίεση. Δεν θα προστίθεται καμιά ουσία αντισηπτική ή βακτηριοστατική.Ομάδα αίματος και συντήρησηΌπως και για το ολικό ανθρώπινο αίμα.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην απιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 2 α). Η ομάδα Rhesus θα αναγράφεται ως "Positive" ("Θετικό") ή "Negative" ("Αρνητικό") ή, συντομευμένα, "POS" ή "NEG". Εάν έχει προστεθεί ένα τεχνητό υδατοδιάλυμα, η επιγραφή πρέπει να αναφέρει επίσης τον όγκο του και τη σύνθεσή του.2. ΑΠΟΞΗΡΑΜΕΝΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΠΛΑΣΜΑΤο αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα παρασκευάζεται με αποξήρανση του επιπλέοντος υγρού που διαχωρίζεται με φυγοκέντρηση ή καθίζηση του ολικού ανθρώπινου αίματος.Κατά την παρασκευή δεν θα προστίθεται καμιά αντισηπτική ή βακτηριοστατική ή άλλη ουσία. Το αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα θα παρέχεται με λυοφιλοποίηση ή με οποιαδήποτε άλλη μέθοδο με την οποία αποφεύγεται η αλλοίωση των πρωτεϊνών. Το αποξηραμένο προϊόν θα είναι εύκολα διαλυτό σε ποσότητα νερού ίση με τον όγκο του υγρού από το οποίο έχει παρασκευασθεί η ουσία. Η συγκέντρωση πρωτεΐνης στο διάλυμα που παρασκευάσθηκε με τον τρόπο αυτό δεν πρέπει να είναι λιγότερη από 45 γραμμάρια ανά λίτρο και δεν πρέπει να παρουσιάζει εμφανή σήματα αιμολύσεως. Ο τίτλος της αιμοσυγκολλητίνης δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερος από 1: 32.Αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα παρασκευασμένο από μία ή δύο χωριστές αιμοληψίεςΑιμοληψίες που δείχνουν ότι περιέχουν επικίνδυνες στάθμες ισοαιμολυσινών (καθοριζομένων με τη χρήση δείγματος νωπού ορού) ή τυχόν άνοσες αιμοσυγκολλητίνες θα αποκλείονται. Εκτός εάν το πλάσμα έχει ληφθεί και καταψυχθεί εντός 48 ωρών από τη συλλογή του αίματος, η στειρότητα κάθε μονάδας θα ελέγχεται με καλλιέργεια όχι λιγότερο των 10 ml.Αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα παρασκευασμένο από μείξη περισσοτέρων των δύο χωριστών αιμοληψιώνΤα μείγματα που δείχνουν ότι περιέχουν επικίνδυνες στάθμες άνοσων αιμοσυγκολλητινών ή ισοαιμολυσινών θα αποκλείονται. Για να αποφεύγονται οι βλαβερές επιπτώσεις που οφείλονται σε προϊόντα βακτηριακής αναπτύξεως στο πλάσμα, δεν θα χρησιμοποιείται καμιά συγκεκριμένη χωριστή αιμοληψία εάν υπάρχουν στοιχεία βακτηριακής μολύνσεως, η δε στειρότητα κάθε μείγματος θα εξετάζεται με καλλιέργεια όχι λιγότερο των 10 ml. Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου της μεταδόσεως λοιμώδους ηπατίτιδας, το πλάσμα πρέπει να παρασκευάζεται από μείγματα που αντιστοιχούν σε όχι περισσότερες από δώδεκα χωριστές αιμοληψίες, ή με οποιαδήποτε άλλη μέθοδο γνωστή ότι μειώνει εξίσου τον κίνδυνο αυτό.Διαλυτότητα στο νερόΠροσθέτουμε ποσότητα νερού ίση με τον όγκο του υγρού από το οποίο παρασκευάσθηκε το δείγμα. Η ουσία διαλύεται πλήρως μέσα σε 10 λεπτά σε θερμοκρασία 15 έως 20 oC.Έλεγχος ταυτότηταςΔιαλύουμε μια δεδομένη ποσότητα του προϊόντος σε όγκο νερού ίσο με τον όγκο του υγρού από το οποίο έχει παρασκευασθεί. Το διάλυμα πρέπει να πληροί τα ακόλουθα κριτήρια:i) τα κριτήρια κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς να δείχνουν μόνο πρωτεΐνες ανθρώπινου ορού.ii) σε 1 ml προστίθεται η κατάλληλη ποσότητα θρομβίνης ή χλωριούχου ασβεστίου. Προκαλείται πήξη που μπορεί να επισπευθεί με επώαση σε θερμοκρασία 37 oC.Απώλεια βάρους με αποξήρανσηΗ αποξήρανση με φωσφορικό ανυδρίτη (πεντοξείδιο του φωσφόρου), υπό πίεση που δεν υπερβαίνει τα 0,02 χιλιοστά υδραργύρου επί 24 ώρες, δεν πρέπει να προκαλέσει απώλεια βάρους του αποξηραμένου ανθρώπινου πλάσματος περισσότερο από 0,5 % του βάρους του.ΑποστείρωσηΤο τελικό προϊόν, μετά την αποκατάστασή του, πρέπει να είναι αποστειρωμένο όταν εξετάζεται με μια κατάλληλη βακτηριολογική μέθοδο.ΣυντήρησηΤο αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα πρέπει να τοποθετείται σε ατμόσφαιρα αζώτου ή σε κενό μέσα σε ένα αποστειρωμένο και σφραγισμένο φιαλίδιο έτσι ώστε να αποκλείει κάθε μικροοργανισμό και, όσο είναι δυνατόν, υγρασία, να προφυλάσσεται δε από το φως και να διατηρείται σε μια θερμοκρασία κάτω των 20 oC.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 3).3. ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΛΕΥΚΩΜΑ ΚΑΙ ΣΤΑΘΕΡΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣΤο ανθρώπινο λεύκωμα και τα σταθερά διαλύματα πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος είναι παρασκευάσματα της πρωτεϊνικής συνθέσεως που αποτελούν περίπου 60 % των ολικών πρωτεϊνών στο πλάσμα του ολικού ανθρώπινου αίματος.Η μέθοδος παρασκευής που χρησιμοποιείται είναι τέτοια ώστε να παράγεται ένα τελικό προϊόν που να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις που περιγράφονται παρακάτω. Ανεξαρτήτως του εάν το τελικό προϊόν είναι υγρό ή ξηρό, το παρασκεύασμα, μετά την προσθήκη ενός κατάληλου σταθεροποιητού ή σταθεροποιητών, πρέπει να θερμανθεί στην υγρά κατάσταση μέσα στο τελικό φιαλίδιο σε 60 oC ±0,5 oC επί 10 ώρες για να αδρανοποιηθεί το αίτιο της λοιμώδους ηπατίτιδας. Κατά τη διάρκεια της παρασκευής δεν πρέπει να προστεθεί καμιά αντισηπτική ή βακτηριοστατική ουσία.Σε παρασκευάσματα ανθρώπινου λευκώματος, όχι λιγότερο από 95 % της μάζας των πρωτεϊνών που βρίσκονται εκεί θα είναι λεύκωμα. Σε παρασκευάσματα σταθερών διαλυμάτων πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος, όχι λιγότερο από 85 % της μάζας των πρωτεϊνών θα είναι λεύκωμα. Και στα δύο παρασκευάσματα, θα υπάρχουν περισσότερα από 10 χιλιοστά γραμμομορίου ανοσοποιημένης γ-σφαιρίνης ανά γραμμάριο προϊόντος. Όταν το τελικό προϊόν λυοφιλοποιηθεί, δεν θα πρέπει να περιέχει λιγότερο από 950 χιλιοστά γραμμομορίου πρωτεϊνών ανά γραμμάριο προϊόντος.Τα σταθερά διαλύματα πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος θα πρέπει να έχουν μια ολική συγκέντρωση πρωτεϊνών μεταξύ 45 και 50 γραμμαρίων ανά λίτρο. Όταν το ανθρώπινο λεύκωμα παρασκευασθεί ως διάλυμα, θα πρέπει να έχει μια ολική συγκέντρωση πρωτεϊνών όχι λιγότερη από 45 γραμμάρια ανά λίτρο.Διαλυτότητα του ξηρού προϊόντοςΠροσθέτουμε νερό μέχρι του υποδεικνυόμενου όγκου. Το ξηρό παρασκεύασμα πρέπει να είναι τελείως διαλυτό.ΣταθερότηταΣυγκρίνοντας τα διαλύματα προτού και αφού θερμανθούν, δεν πρέπει να υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής μετουσιώσεως των διαλυμένων πρωτεϊνών προκύπτουσες από μετρήσεις ιξώδους και θολώσεως, καθώς και με υπερφυγοκέντρηση και ηλεκτροφόρηση. Το διάλυμα θα πρέπει ουσιαστικά να μην περιέχει ορατά σωματίδια μετά από θέρμανση στους 57 oC και μετά από μηχανική ανατάραξη επί 6 ώρες στη θερμοκρασία αυτή.Έλεγχος ταυτότηταςi) Αμφότερα τα παρασκευάσματα πρέπει να αποκαλύπτουν μόνον πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος μετά από δοκιμές κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς.ii) H ηλεκτροφόρηση, εφαρμοζόμενη με την τεχνική ελευθέρου πεδίου υπό παραδεκτές και κατάλληλες συνθήκες, πρέπει να δείχνει ότι το κλάσμα των πρωτεϊνών με κινητικότητα του λευκωματώδους συστατικού του φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος, είναι τουλάχιστον 95 % της μάζας πρωτεϊνών σε παρασκευάσματα ανθρώπινου λευκώματος, και τουλάχιστον 85 % της μάζας πρωτεϊνών σε παρασκευάσματα σταθερών διαλυμάτων πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος.Περιεκτικότητα νατρίου και συμπύκνωση νατρίουΗ περιεκτικότητα νατρίου "πτωχού σε άλας" ανθρώπινου λευκώματος δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 0,61 χιλιοστά γραμμομορίου ανά γραμμάριο λευκώματος. Σε άλλα παρασκευάσματα ανθρώπινου λευκώματος και σταθερών διαλυμάτων πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος, η συμπύκνωση νατρίου δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 0,15 γραμμομόρια ανά λίτρο διαλύματος ή αναπλασμένου ξηρού προϊόντος.Συμπύκνωση καλίουΗ συμπύκνωση καλίου σε σταθερά διαλύματα πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος, δεν πρέπει να υπερβαίνει 2 χιλιοστά γραμμομορίου ανά λίτρο διαλύματος ή αναπλασμένου ξηρού προϊόντος.ΟξύτηταΤο pΗ αμφοτέρων των παρασκευασμάτων θα πρέπει να είναι 6,8±0,2, μετρούμενο σε μια θερμοκρασία από 15 έως 25 oC, σε ένα αραιωμένο διάλυμα σε πρωτεϊνική συμπύκνωση 10 γραμμαρίων ανά λίτρο μέσω ενός διαλύματος που περιέχει 0,15 γραμμομόρια χλωριούχου νατρίου ανά λίτρο.Απώλεια μάζας με αποξήρανσηΞηρά παρασκευάσματα, όταν έχουν αποξηρανθεί με φωσφορικό ανυδρίτη (πεντοξείδιο φωσφόρου) υπό πίεση που δεν υπερβαίνει τα 0,02 χιλιοστά υδραργύρου επί 24 ώρες, δεν πρέπει να έχουν χάσει περισσότερο από 0,5 % του βάρους τους.ΑποστείρωσηΤο τελικό προϊόν θα είναι αποστειρωμένο όταν εξετάζεται με κατάλληλη βακτηριολογική μέθοδο.ΣυντήρησηΤο ξηρό ανθρώπινο λεύκωμα πρέπει να τοποθετείται σε ατμόσφαιρα αζώτου ή σε κενό σε ένα αποστειρωμένο φιαλίδιο σφραγισμένο έτσι ώστε να αποκλείονται μικροοργανισμοί και, όσο είναι δυνατόν, η υγρασία, να προφυλάσσεται δε από το φως και να διατηρείται σε μια θερμοκρασία κάτω των 20 oC.Τα διαλύματα ανθρώπινου λευκώματος και τα σταθερά διαλύματα πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος πρέπει να διατηρούνται σε αποστειρωμένα φιαλίδια σφραγισμένα έτσι ώστε να αποκλείονται μικροοργανισμοί και, όσο είναι δυνατόν, η υγρασία, να προφυλάσσονται δε από το φως και να διατηρούνται σε μια θερμοκρασία μεταξύ 4 και 6 oC.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 4). Για τα διαλύματα, η ημερομηνία του παρασκευάσματος είναι η ημερομηνία της θερμικής επεξεργασίας στο τελικό φιαλίδιο.4. ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΗ γ-ΣΦΑΙΡΙΝΗΗ ανθρώπινη φυσιολογική ανοσοποιητική γ-σφαιρίνη είναι ένα παρασκεύασμα πλασματικών πρωτεϊνών προερχομένων από ολικό ανθρώπινο αίμα, που περιέχει τα αντισώματα φυσιολογικών και ανηλίκων ατόμων. Αποκτάται με ανάμειξη υγρού πλάσματος από τουλάχιστον 1000 δότες.Η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την παρασκευή πρέπει να είναι τέτοια ώστε να παράγει ένα υλικό που να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις που περιγράφονται παρακάτω και η οποία προλαμβάνει τη μετάδοση της λοιμώδους ηπατίτιδας διά του τελικού προϊόντος. Επιπλέον, η μέθοδος παρασκευής θα πρέπει να είναι τέτοια ώστε τα αντισώματα που περιέχονται στο αρχικό υλικό θα είναι συμπυκνωμένα σε κατάλληλη ποσότητα στο τελικό προϊόν. Θα πρέπει να καταδεικνύεται ότι η διαδικασία, για κάθε τελικό παρασκεύασμα, ανταποκρίνεται προς τα παραπάνω διά τιτλοποι-ήσεως, στο αρχικό υλικό και στο τελικό προϊόν, αντισωμάτων τουλάχιστον για έναν ιό και μια βακτηριακή τοξίνη. Τα αντισώματα που θα επιλέγονται θα είναι αυτά για τα οποία υπάρχουν αναγνωρισμένες μέθοδοι τιτλοποιήσεως.Κατά την παρασκευή καμιά άλλη αντισηπτική ή βακτηριοστατική ουσία δεν πρέπει να προστεθεί. Στο τελικό παρασκεύασμα μπορεί να προστεθεί ένα κατάλληλο συντηρητικό και μία σταθεροποιητική ουσία για να διατηρηθεί η βακτηριακή στειρότητα και η σταθερότητα του τελικού προϊόντος.Το τελικό προϊόν παραδίδεται ως διάλυμα στο οποίο η συγκέντρωση της ανοσοποιητικής γ-σφαιρίνης είναι μεταξύ 100 και 170 γραμμαρίων ανά λίτρο.Έλεγχος ταυτότηταςi) Δοκιμές κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς πρέπει να αποκαλύψουν μόνον πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος.ii) H ηλεκτροφόρηση, εφαρμοζόμενη με την τεχνική ελευθέρου πεδίου υπό παραδεκτές και κατάλληλες συνθήκες, πρέπει να δείχνει ότι τουλάχιστον 90 % της μάζας των πρωτεϊνών έχουν την κινητικότητα του συστατικού γάμμα της σφαιρίνης σε φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα.ΣταθερότηταΔεν πρέπει να υπάρχει κανένα φανερό σημείο κατακρημνίσεως ή θολώσεως ούτε πριν ούτε μετά τη θέρμανση του τελικού διαλύματος σε 37 oC επί επτά ημέρες. Συνιστάται επίσης να γίνουν δοκιμές χρησιμοποιώντας μια υπερφυγοκεντρική μέθοδο για να προσδιορισθεί η έκταση του υποβιβασμού του προϊόντος σε συστατικά μικρότερου μοριακού βάρους. Η μέθοδος που θα χρησιμοποιηθεί πρέπει να είναι εγκεκριμένη από την εθνική αρχή ελέγχου.ΟξύτηταΤο pΗ του τελικού διαλύματος θα πρέπει να είναι 6,8±0,4, μετρούμενο σε μια θερμοκρασία από 15 έως 25 oC σε ένα αραιωμένο διάλυμα σε πρωτεϊνική συμπύκνωση 10 γραμμαρίων ανά λίτρο μέσω ενός διαλύματος που περιέχει 0,15 γραμμομόρια χλωριούχου νατρίου ανά λίτρο.ΑποστείρωσηΤο τελικό προϊόν πρέπει να είναι αποστειρωμένο όταν εξετάζεται με μια κατάλληλη βακτηριολογική μέθοδο.ΣυντήρησηΗ ανθρώπινη ανοσοποιητική γ-σφαιρίνη υπό μορφή διαλύματος πρέπει να τοποθετείται σε αποστειρωμένο φιαλίδιο σφραγισμένο έτσι ώστε να αποκλείονται μικροοργανισμοί, να προφυλάσσεται δε από το φως και να διατηρείται σε μια θερμοκρασία μεταξύ 4 και 6 oC.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα πρέπει να δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 5). Η ημερομηνία του παρασκευάσματος είναι η ημερομηνία της πληρώσεως του τελικού φιαλιδίου.5. ΑΝΘΡΩΠΙΝΕΣ ΕΙΔΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ γ-ΣΦΑΙΡΙΝΕΣΟι ανθρώπινες ειδικές ανοσοποιητικές γ-σφαιρίνες περιέχουν αντισώματα κατά καθορισμένων ιογόνων και βακτηριογόνων ουσιών. Μπορούν επομένως να παρασκευασθούν από ανάμειξη περιορισμένου αριθμού χωριστών αιμολήψεων.Οι ακόλουθες ανθρώπινες ειδικές ανοσοποιητικές γ-σφαιρίνες περιλαμβάνονται σε αυτές τις απαιτήσεις:- ανθρώπινη ανοσοποιητική αντι-τετανική γ-σφαιρίνη,- ανθρώπινη ανοσοποιητική αντι-δαμαλική γ-σφαιρίνη.Μπορούν να αναπτυχθούν και άλλες ειδικές ανοσοποιητικές γ-σφαιρίνες και, όταν υπάρξουν τα κατάλληλα διεθνή πρότυπα, θα ελέγχονται σε σχέση με το πρότυπο αυτό και η δραστικότητά τους θα εκφράζεται σε διεθνείς μονάδες (IU).Η ανθρώπινη ανοσοποιητική αντι-δαμαλική γ-σφαιρίνη θα περιέχει τουλάχιστον 500 IU ανά ml αντισώματος δαμαλίδας, προσδιοριζόμενων με δοκιμές ουδετεροποιήσεως σε χοριοαλλαντοϊκές μεμβράνες ή σε καλλιέργεια ιστών. Η ανθρώπινη ανοσοποιητική αντι-τετανική γ-σφαιρίνη θα περιέχει τουλάχιστον 50 IU ανά ml αντιτοξίνης τετάνου προσδιοριζομένων με δοκιμές ουδετεροποιήσεως σε ζώα.Οι ανθρώπινες ανοσοποιητικές γ-σφαιρίνες πρέπει επιπλέον να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις που περιγράφονται στην παράγραφο 4, "ανθρώπινη φυσιολογική ανοσοποιητική γ-σφαιρίνη".Αναλόγως της περιεκτικότητας σε αντισώματα, η συγκέντρωση της ανοσοποιητικής γ-σφαιρίνης στο τελικό διάλυμα μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 100 και 170 γραμμαρίων ανά λίτρο.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 5).Επιπλέον, η επιγραφή θα αναφέρει τη δραστικότητα σε διεθνείς μονάδες σχετικά με το σχετικό διεθνές πρότυπο ή διεθνείς παρασκευές αναφοράς.6. ΑΠΟΞΗΡΑΜΕΝΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΤο αποξηραμένο ανθρώπινο ινωδογόνο είναι ένα αποξηραμένο παρασκεύασμα που περιέχει τα διαλυτά συστατικά του υγρού ανθρώπινου πλάσματος που, με την προσθήκη θρομβίνης, μετατρέπεται σε ινώδες. Η μέθοδος που θα χρησιμοποιηθεί για την παρασκευή πρέπει να είναι τέτοια ώστε να παράγει ένα υλικό που να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις που περιγράφονται παρακάτω και η οποία ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο της μεταδόσεως λοιμώδους ηπατίτιδας. Αναμείξεις πλάσματος που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ινωδογόνου πρέπει να περιέχουν όσο το δυνατόν λιγότερες χωριστές αιμοληψίες.Κατά την παρασκευή δεν πρέπει να προστίθεται καμιά αντισηπτική ή βακτηριοστατική ουσία. Το τελικό προϊόν θα λυοφιλιούται.ΔιαλυτότηταΠροσθέτομε νερό μέχρι του υποδεικνυομένου όγκου. Το αποξηραμένο παρασκεύασμα πρέπει να είναι τελείως διαλυτό. Δεν πρέπει να υπάρξει καμιά κατα-κρήμνιση εντός 60 λεπτών από την επανασύσταση.Έλεγχος ταυτότηταςi) Δοκιμές κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς πρέπει να αποκαλύψουν μόνον πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος.ii) To προϊόν που προέρχεται από μια πρόσφατη επανασύσταση έχει την ιδιότητα να πήγνεται με την προσθήκη θρομβίνης. Όταν η θρομβίνη προστίθεται σε ένα διάλυμα ανθρώπινου ινωδογόνου της ιδίας συμπυκνώσεως, όπως και του νωπού φυσιολογικού πλάσματος, η πήξη θα λάβει χώρα σε χρόνο που δεν υπερβαίνει το διπλάσιο χρόνο που απαιτείται για την πήξη του νωπού φυσιολογικού πλάσματος μετά την προσθήκη θρομβίνης.iii) Πήξιμη πρωτεΐνη. Όχι λιγότερο από 50 % της ολικής πρωτεΐνης θα είναι πήξιμη με θρομβίνη.Απώλεια μάζας με αποξήρανσηΜε αποξήρανση με φωσφορικό ανυδρίτη (πεντοξείδιο του φωσφόρου) υπό πίεση που δεν υπερβαίνει τα 0,02 χιλιοστά υδραργύρου επί 24 ώρες, δεν πρέπει τα παρασκευάσματα να χάσουν περισσότερο από 0,5 % του βάρους τους.ΑποστείρωσηΤο τελικό προϊόν μετά την επανασύσταση θα είναι αποστειρωμένο όταν εξετάζεται με μια κατάλληλη βακτηριολογική μέθοδο.ΣυντήρησηΤο ανθρώπινο ινωδογόνο πρέπει να τοποθετείται σε ατμόσφαιρα αζώτου ή σε κενό σε αποστειρωμένο φιαλίδιο σφραγισμένο, έτσι ώστε να αποκλείονται μικροοργανισμοί και, όσο είναι δυνατόν, η υγρασία, να προφυλάσσεται δε από το φως και να διατηρείται στην υποδεικνυόμενη θερμοκρασία.ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 6). Η ημερομηνία του παρασκευάσματος είναι η ημερομηνία κατά την οποία παρασκευάσθηκε το τελικό διάλυμα πριν από τη λυοφιλοποίηση.7. ΑΠΟΞΗΡΑΜΕΝΟΣ Ή ΚΑΤΕΨΥΓΜΕΝΟΣ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ VIII ΠΗΞΕΩΣΙ. Απαιτήσεις σχετικά με τους δότεςΟι δότες πρέπει να είναι υγιείς και ιδιαιτέρως, απαλλαγμένοι από οποιαδήποτε μεταδοτική νόσο, σύμφωνα με τα κριτήρια που έχουν υιοθετηθεί για αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα.II. Απαιτήσεις σχετικά με τα παρασκευάσματαΣτειρότητα και ατοξικότηταΤο τελικό προϊόν πρέπει να είναι στείρο και απυ-ρετογόνο. Όπου εφαρμόζεται ψυχροκατακρήμνι-ση σε πλαστικές σακούλες, το προϊόν δεν πρέπει να περιέχει οργανικές διαλυτικές ουσίες ή άλλες ξένες ουσίες παρούσες στο καταψυκτικό μείγμα. Η διείσδυση τέτοιων προϊόντων διά μέσου των τοιχωμάτων της πλαστικής σακούλας μπορεί να αποφευχθεί τοποθετώντας τη σακούλα μέσα σε μια δεύτερη αδιαπέραστη σακούλα καθ' όλη την περίοδο της εμβαπτίσεως. Ο κίνδυνος του σχισίματος της πλαστικής σακούλας κατά τη συντήρηση σε κατεψυγμένη κατάσταση μειώνεται εάν κάθε σακούλα τοποθετηθεί μέσα σε ένα προστατευτικό κουτί.Ερυθροκύτταρα, λευκοκύτταρα και αιμοπετάλιαΗ φυγοκέντρηση πρέπει να είναι τέτοια ώστε να απομακρύνονται τα μορφούμενα στοιχεία του αίματος όσο το δυνατόν γρηγορότερα και πληρέστερα μετά τη δειγματοληψία.ΔιαλυτότηταΗ προσθήκη της υποδεικνυόμενης ποσότητας του κατάλληλου διαλυτικού μέσου πρέπει να έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη διάλυση του αποξηραμένου προϊόντος σε λιγότερο από 30 λεπτά σε 37 oC. Μπορεί να παραμένουν μικρά και ευκόλως διαχωριζόμενα συμπυκνώματα ινωδογόνου.ΣταθερότηταΤο παρασκεύσμα διατηρούμενο σε 20 oC δεν πρέπει να παρουσιάζει κανένα σημείο κατακρημνίσεως επί τρεις ώρες μετά τη διάλυση.ΔραστικότηταΤο επανασυσταθέν παρασκεύασμα πρέπει να περιέχει την υποδεικνυόμενη ποσότητα παράγοντος VIII, μια μονάδα αντιστοιχούσα σε δραστικότητα 1 ml μέσου φυσιολογικού νωπού πλάσματος, της δραστικότητας προσδιοριζόμενης με μια μέθοδο εγκεκριμένη από την αρμόδια εθνική αρχή.Απουσία ανωμάλων αντισωμάτων και, εάν το παρασκεύασμα προορίζεται για ασθενείς οποιασδήποτε ομάδας ΑΒ0, ένας τίτλος αντι-Α και αντι-Β αντισωμάτων που δεν υπερβαίνει τα 32.Έλεγχος ταυτότηταςΔοκιμές κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς πρέπει να αποκαλύψουν μόνον πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος.Απώλεια μάζας με αποξήρανσηΛυοφιλοποιημένα παρασκευάσματα που έχουν αποξηρανθεί με φωσφορικό ανυδρίτη (πεντοξείδιο του φωσφόρου) υπό πίεση που δεν υπερβαίνει τα 0,02 χιλιοστά υδραργύρου επί 24 ώρες, δεν πρέπει να χάσουν περισσότερο από 1,5 % του βάρους τους.ΣυντήρησηΟ ανθρώπινος παράγων VIII πρέπει να συντηρείται σε μια κατάσταση βαθιάς καταψύξεως σε θερμοκρασία κάτω των – 30 oC, και στην κατάσταση της λυοφιλοποιήσεως κάτω των 5 oC, θα προστατεύεται δε από το φως. Το αποξηραμένο παρασκεύασμα θα τοποθετείται σε ατμόσφαιρα αζώτου ή σε κενό σε αποστειρωμένο φιαλίδιο σφραγισμένο έτσι ώστε να αποκλείονται μικροοργανισμοί και, όσο είναι δυνατόν, η υγρασία. Η συντήρηση στην κατεψυγμένη κατάσταση δεν θα υπερβαίνει τους έξι μήνες, στην δε αποξηραμένη κατάσταση ένα χρόνο, εκτός εάν το παρασκεύασμα έχει επανεξετασθεί για την ελάχιστη απαιτούμενη δραστικότητα.III. ΕπιγραφήΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 7).8. ΑΠΟΞΗΡΑΜΕΝΟΙ ΑΝΡΩΠΙΝΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ IX ΠΗΞΕΩΣΙ. Απαιτήσεις σχετικές με τους δότεςΟι δότες πρέπει να είναι υγιείς και, ιδιαιτέρως, απαλλαγμένοι από οποιαδήποτε μεταδοτική νόσο, σύμφωνα με τα κριτήρια που έχουν υιοθετηθεί για αποξηραμένο ανθρώπινο πλάσμα.II. Απαιτήσεις σχετικά με τη συμπύκνωσηΣτειρότητα και ατοξικότηταΤο τελικό προϊόν, εξεταζόμενο με κατάλληλες μεθόδους πρέπει να είναι στείρο, απυρετογόνο και απαλλαγμένο από ανεπιθύμητες αγγειοδιασταλτικές ή αναπνευστικές επιδράσεις. Η εξέταση σχετικά με την απουσία αγγειοδιασταλτικών επιδράσεων, θα πρέπει να γίνεται σε ένα σκύλο ή μία γάτα.ΔιαλυτότηταΗ προσθήκη της υποδεικνυόμενης ποσότητας του διαλυτικού μέσου πρέπει να έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη διάλυση μέσα σε 10 λεπτά σε 37 oC.Θρομβοπλαστινική δραστηριότητα και απουσία ελεύθερης θρομβίνηςΟ χρόνος επαναποτιτανώσεως ενός φυσιολογικού πλάσματος σε 37 oC, υπό την παρουσία ίσου όγκου διαφόρων διαλύσεων του επανασυσταθέντος προϊόντος, δεν πρέπει να είναι λιγότερος από 40 δευτερόλεπτα. Το επανασυσταθέν προϊόν με την προσθήκη ίσου όγκου ινωδογόνου (3 γραμμάρια ανά λίτρο) δεν πρέπει να πήξει μέσα σε έξι ώρες σε 37 oC.ΔραστικότηταΤο επανασυσταθέν παρασκεύασμα πρέπει να περιέχει την υποδεικνυόμενη ποσότητα παράγοντος IX, μια μονάδα αντιστοιχούσα σε δραστικότητα 1 ml μέσου φυσιολογικού νωπού πλάσματος, της δραστικότητας προσδιοριζομένης με μια μέθοδο εγκεκριμένη από την αρμόδια εθνική αρχή.Απόδοση και σταθερότητα in vivoΗ μέθοδος παρασκευής πρέπει να είναι τέτοια ώστε η ταχεία χορήγηση με ενδοφλέβια ένεση μιας δόσεως 50 μονάδων ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος, χρησιμοποιώντας πολλές παρτίδες υλικού σε πολλούς ασθενείς, θα προκαλεί, μέσα σε 15 λεπτά, με απουσία ειδικού ανασταλτικού και υπό βασικές συνθήκες, μια μέση άνοδο τουλάχιστον 300 μονάδων ανά λίτρο πλάσματος, και σε εμμονή, μετά από 24 ώρες, μια μέση άνοδο τουλάχιστον 60 μονάδων ανά λίτρο πλάσματος.Έλεγχος ταυτότηταςΔοκιμές κατακρημνίσεως με ειδικούς αντιορούς πρέπει να αποκαλύψουν μόνον πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος.Απώλεια μάζας με αποξήρανσηΜε αποξήρανση με φωσφορικό ανυδρίτη (πεντοξείδιο του φωσφόρου) υπό πίεση που δεν υπερβαίνει τα 0,02 χιλιοστά υδραργύρου επί 24 ώρες, δεν πρέπει το προϊόν να χάσει περισσότερο από 1,5 % του βάρους του.ΣυντήρησηΤα παρασκευάσματα πρέπει να συντηρούνται ξηρά σε μια θερμοκρασία κάτω των 5 oC. H περίοδος της συντηρήσεως δεν πρέπει να υπερβεί τα δύο χρόνια, εκτός εάν η δραστικότητα του παρασκευάσματος έχει επανεξετασθεί.III. ΠαρουσίασηΗ επιγραφή του φιαλιδίου θα δίνει όλες τις πληροφορίες που δείχνονται στην επιγραφή του υποδείγματος (παράρτημα 8).--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣΠΙΣΤΟΠΟΙΗΤΙΚΟ(Άρθρο 4)+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 2 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 2α ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 3 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 4 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 4 (συνέχεια 1)ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 4 (συνέχεια 2)ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 5 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 6 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 8 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ+++++ TIFF +++++--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 9 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ1. Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού: ......2. Αποστειρωμένο, απυρετογόνο, αποσταγμένο νερόΓια την επανασύσταση | του αποξηραμένου ανθρώπινου πλάσματος του αποξηραμένου ανθρώπινου λευκώματος του αποξηραμένου ανθρώπινου ινωδογόνου ή των αποξηραμένων ανθρώπινων παραγόντων VIII και IX πήξεως. |3. Ποσότητα: ............ ml.--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 10 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣ1. Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού:......2. Όργανο για την ένεση.Όργανο για τη χορήγηση ολικού ανθρώπινου αίματος, επανασυσταθέντος αποξηραμένου ανθρώπινου πλάσματος, ανθρώπινου λευκώματος, σταθερών διαλυμάτων πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος, ανθρώπινου ινωδογόνου ή αποξηραμένου ή κατεψυγμένου ανθρώπινου παράγοντος VIII πήξεως ή αποξηραμένου ανθρώπινου παράγοντος IX πήξεως.--------------------------------------------------ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 11 ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΗΣΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑ ΠΕΡΙ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΕΩΣΑΒΛΑΒΕΙΑ ΤΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑΓΠΣΕΩΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΥΛΩΝΙ. ΧΗΜΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣΟι εξετάσεις προορίζονται για εφαρμογή σε πλαστικό εξοπλισμό μεγαγγίσεως αίματος. Ο εξοπλισμός αυτός αποτελείται από δύο κύριες κατηγορίες:1. πλαστικά φιαλίδια για τη συλλογή, διαχωρισμό και συντήρηση αίματος και προϊόντων αίματος,2. πλαστικό εξοπλισμό για την αιμοληψία και τη χορήγηση αίματος.Οι εξετάσεις των υλικών θα λάβουν χώρα αφού πρώτα αποστειρωθούν με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για την τελική αποστείρωση του εξοπλισμού. Τα υλικά αυτά περιλαμβάνουν:1. τις πλαστικές ύλες που χρησιμοποιούνται για την κατασκευή των φιαλιδίων,2. τους σωλήνες που βρίσκονται μέσα στα φιαλίδια και3. τον εξοπλισμό για την αιμοληψία και τη χορήγηση αίματος.Οι εξετάσεις επί των φιαλιδίων θα λάβουν χώρα προτού πληρωθούν τα φιαλίδια με το αντιπηκτικό διάλυμα. Εάν όμως οι εξετάσεις γίνουν σε φιαλίδια που έχουν πληρωθεί με αντιπηκτικό διάλυμα, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι οριακές εξετάσεις, που περιγράφονται στο κεφάλαιο III, επί του ιδίου του αντιπηκτικού διαλύματος, όταν αξιολογούνται τα αποτελέσματα των εξετάσεων επί ενός συγκεκριμένου φιαλιδίου.Ο κατασκευαστής του εξοπλισμού μεταγγίσεως είναι υποχρεωμένος να καταστήσει γνωστούς στην αρμόδια υγειονομική αρχή τους λεπτομερείς τύπους της πλαστικής ύλης ή υλών και άλλων υλικών που χρησιμοποιούνται για την κατασκευή του εξοπλισμού, την πηγή των συστατικών του υλικού ή των υλικών και τις μεθόδους κατασκευής τους (ή, εναλλακτικά, τους αριθμούς αναφοράς των συνθετικών), λεπτομέρειες της κατασκευής του εξοπλισμού, τη φύση όλων των πρόσθετων και συγκολλητικών ουσιών που χρησιμοποιούνται κατά τη διεργασία και τη μέθοδο της αποστειρώσεως. Δεν θα επιτραπεί καμιά αλλαγή σε κανένα από τα ανωτέρω χωρίς την πρότερη υποβολή τους και έγκριση από την αρμόδια υγειονομική αρχή.Κάθε παρτίδα πρώτης ύλης που χρησιμοποιείται στην κατασκευή του εξοπλισμού θα επισημαίνεται με έναν αριθμό παρτίδας, ο οποίος θα καταγράφεται από τον κατασκευαστή του εξοπλισμού μαζί με τους αριθμούς αναγνωρίσεως όλων των παρτίδων του εξοπλισμού μεταγγίσεως που κατασκευάζεται από την πρώτη αυτή ύλη και τα αποτελέσματα όλων των αναλύσεων των σχετικών με τις παρτίδες αυτές.Όλες οι εφικτές προφυλάξεις πρέπει να ληφθούν για να μειωθεί ο κίνδυνος τυχαίων μολύνσεων σε κάθε στάδιο της κατασκευαστικής διεργασίας.Α. Παρασκευή του εκχυλίσματος και της ουσίας-μάρτυραα) Μια πλήρης εξέταση όπως περιγράφεται παρακάτω απαιτεί 1250 cm2 πλαστικών (συνολική επιφάνεια, και από τις δύο πλευρές, ενός δείγματος πλαστικού σε φύλλο επιφανείας 625 cm2). To δείγμα, που δεν θα φέρει καμιά τυπωμένη επιγραφή ή ετικέτα, πρέπει να κοπεί σε τεμάχια όχι μεγαλύτερα από 10 cm2.Για σωλήνες, το μήκος (L) σε cm υπολογίζεται ως εξής:L=D+D2D1 = η εσωτερική διάμετρος σε cm,D2 = η εξωτερική διάμετρος σε cm.Οι σωλήνες πρέπει να κοπούν κατά μήκος σε τμήματα των 10 cm περίπου. Για την εκχύλιση χρησιμοποιούνται 10 ml νερού ανά επιφάνεια 50 cm2.β) Τα τεμάχια πλαστικών μεμβρανών ή σωλήνων πρέπει να τοποθετούνται σε ένα δοχείο από βοριούχο πυριτικό γυαλί με 250 ml απυρετογόνο αποσταγμένο νερό προερχόμενο από έναν αποτελεσματικό διυλιστήρα με γυάλινες επιφάνειες συμπυκνώσεως και σωλήνες συλλογής [1]. Το άνοιγμα του δοχείου σκεπάζεται με ένα ανεστραμμένο κύπελλο και το δοχείο θερμαίνεται σε κορεσμένο ατμό σε 110 oC για 30 λεπτά (κλιβανισμός) και μετά ψύχεται γρήγορα σε θερμοκρασία δωματίου και ρυθμίζεται ο όγκος σε 250 ml με απυρετογόνο αποσταγμένο νερό. Δεν έχει σημασία εάν τα δείγματα των πλαστικών τείνουν να κολλήσουν λίγο μεταξύ τους. Τα πλαστικά που είναι ευαίσθητα στη θερμότητα μπορούν να θερμανθούν σε 70 oC για 72 ώρες αντί σε κλίβανο.Η αντίστοιχη ουσία-μάρτυρας παρασκευάζεται με ανάλογο τρόπο χωρίς τα πλαστικά υλικά.B. Εξετάσεις επί του εκχυλίσματος1. Οξειδούμενη ύληΣε 20 ml εκχυλίσματος σε μια φιάλη Erlenmeyer από βοριούχο πυριτικό γυαλί, προσθέσετε 20 ml διαλύματος των 2 χιλιοστών γραμμομορίου υπερμαγγανικού καλίου ανά λίτρο και 1,0 ml θειικού οξέος του 1 γραμμαρίου ανά λίτρο και βράσετε το μείγμα επί 3 λεπτά. Ψύξετε χρήγορα το διάλυμα και προσδέσετε 0,1 γραμμαρίου ιωδιούχου καλίου και 5 σταγόνες αμυλώδους διαλύματος. Τιτλοδοτήσετε με ένα διάλυμα που περιέχει 10 χιλιοστά χραμμομορίου θειοθει-ικού νατρίου ανά λίτρο. Ταυτοχρόνως τιτλοδοτήσετε ένα διάλυμα-μάρτυρα. Η διαφορά σε όγκο του θειοθειτκού νατρίου που χρησιμοποιήθηκε στις δύο τιτλοδοτήσεις δεν υπερβαίνει τα 2,00 ml ενός διαλύματος που περιέχει 10 χιλιοστά γραμμομορίου θειοθειικού νατρίου ανά λίτρο.2. ΧλωρίδιοΤο εκχύλισμα ανταποκρίνεται με μια εξέταση ορίου για χλωρίδια που αντιστοιχούν σε ένα μέγιστο 11,2 χιλιοστά γραμμομορίου χλωριδίου ανά λίτρο.3. ΑμμωνίαΤο εκχύλισμα ανταποκρίνεται με μια εξέταση ορίου για αμμωνία που αντιστοιχεί σε ένα μέγιστο 120 μικρογραμμομόρια ΝΗ3 ανά λίτρο.4. Φωσφορικό οξύ — φωσφορικό άλαςΤο εκχύλισμα ανταποκρίνεται με την εξέταση ορίου για φωσφορικό άλας.Εξέταση ορίου για φωσφορικό άλαςΕξατμίσετε 25 ml του εκχυλίσματος σχεδόν μέχρι ξηρής καταστάσεως σε μια φιάλη Kjeldahl, ψύξετε το υπόλειμμα, προσθέσετε 2 σταγόνες θειικού οξέος και 1 ml νιτρικού οξέος, θερμάνετε το μείγμα ώσπου να παρουσιασθούν λευκοί ατμοί, και μετά ψύξετε. Προσθέσετε 1 σταγόνα υπερχλω-ρικού οξέος και θερμάνετε σιγανά για μισή ώρα. Ψύξετε το υπόλειμμα και προσθέσετε νερό για να αποκτήσετε 25 ml. Μεταφέρετε 10 ml του διαλύματος σε μια φιάλη τιτλοποιήσεως των 25 ml, προσθέσετε 8 ml διαλύματος μολυβδαινικού αμμωνίου-θειικού οξέος και 2 ml προσφάτως παρασκευασθέντος διαλύματος ασκορβικού οξέος συμπυκνώσεως 100 g/l. Θερμάνετε σε ένα υδατόλουτρο σε 50 oC για 30 λεπτά, ψύξετε και αραιώσετε το μείγμα μέχρι 25 ml. To πράσινο ή το μπλε χρώμα του διαλύματος δεν είναι περισσότερο έντονο από αυτό που επιτυγχάνεται με την επεξεργασία 251 του διαλύματος-μάρτυρα με τον ίδιο τρόπο.5. Οξύτητα ή αλκαλικότητα10 ml του εκχυλίσματος δεν προσλαμβάνουν ένα κόκκινο χρώμα με την προσθήκη 2 σταγόνων διαλύματος φαινολοφθαλεΐνης και απαιτούν όχι περισσότερο από 0,4 ml διαλύματος των 10 χιλιοστών γραμμομορίου υδροξειδίου του νατρίου ανά λίτρο για να επιτευχθεί ένα κόκκινο χρώμα.Μετά την εξαφάνιση του χρώματος αυτού με την προσθήκη 0,8 ml διαλύματος των 10 χιλιοστών γραμμομορίου υδροχλωρικού οξέος ανά λίτρο, η προσθήκη 5 σταγονών διαλύματος ερυθρού του μεθυλίου δίνει κόκκινο ή κοκκινο-πορτοκαλί χρώμα.6. Υπόλειμμα από εξάτμισηΕξατμίσετε 100 ml του εκχυλίσματος μέχρι ξηρής καταστάσεως σε ένα υδατόλουτρο και ξηράνετε σε 105 oC μέχρι σταθεροποιήσεως του βάρους. Το υπόλειμμα ζυγίζει όχι περισσότερο από 5,0 g.7. Διαύγεια και χρώμαΌταν το εκχύλισμα παρατηρείται διαμέσου πάχους 5 cm είναι διαυγές και άχρουν.8. Γεύση και οσμήΤο εκχύλισμα συγκρινόμενο με το διάλυμα-μάρτυρα θα είναι άγευστο και άοσμο.9. Ειδικά στοιχείαΤο εκχύλισμα ανταποκρίνεται με κατάλληλες εξετάσεις ορίου για:i) οποιοδήποτε από τα ακόλουθα στοιχεία: αρσενικό, χρώμιο, χαλκό, μόλυβδο, πυρίτιο, άργυρο και κασσίτερο, αντιστοιχούντα σε 1 μg/g.ii) κάδμιο, αντιστοιχούν σε 0,1 μg/g.10. Υπόλειμμα σε αποτέφρωση1,0 g του πλαστικού υλικού, αποτεφρούμενο μέχρι σταθεροποιήσεως του βάρους δεν αφήνει περισσότερο από 1 mg υπόλειμμα.11. Βαρέα μέταλλαΔιαλύσετε το υπόλειμμα αποτεφρώσεως σε μια ελάχιστη ποσότητα διαλύματος των 2 γραμμομορίων υδροχλωρικού οξέος ανά λίτρο, θερμαίνοντας εάν χρειασθεί. Διενεργήσετε μια κατάλληλη εξέταση ορίου για βαρέα μέταλλα. Το πλαστικό υλικό ανταποκρίνεται με ένα όριο που δεν υπερβαίνει τα 5 μg/g υπολογιζόμενο όπως για το Pb.ΙI. ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ1. Θα διενεργηθεί μια εξέταση για υπερβολική οξύτητα κατά την αρχική ανάλυση των πλαστικών συνθέσεων που προορίζονται για την κατασκευή των φιαλιδίων και του εξοπλισμού αιμοληψίας και χορηγήσεως αίματος, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Α, και σε κάθε νέα παρτίδα υλικών εγκεκριμένων συνθέσεων, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Β, με τη διαδικασία που καθορίζεται από την εθνική φαρμακοποιία ή κάποια άλλη μέθοδο εγκεκριμένη από την εθνική αρχή ελέγχου. (Τα εκχυλίσματα Α και Β καθορίζονται στη σημείωση παρακάτω.)2. Ένας έλεγχος για μη παρουσία πυρετογόνων θα διενεργηθεί κατά την αρχική ανάλυση των πλαστικών συνθέσεων που προορίζονται για την κατασκευή των φιαλιδίων και του εξοπλισμού αιμοληψίας και χορηγήσεως αίματος, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Α, και σε κάθε νέα παρτίδα υλικών εγκεκριμένων συνθέσεων, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Γ, καθώς και στον τρέχοντα έλεγχο των φιαλιδίων και του εξοπλισμού αιμοληψίας και χορηγήσεως αίματος, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Γ, με τη διαδικασία που καθορίζεται από την εθνική φαρμακοποιία ή κάποια άλλη μέθοδο εγκεκριμένη από την εθνική αρχή ελέγχου.Η συχνότητα ελέγχου πυρετογόνων, χρησιμοποιώντας εκχύλισμα Γ, θα αποφασίζεται από την εθνική αρχή ελέγχου. (Τα εκχυλίσματα Α και Γ καθορίζονται στη σημείωση παρακάτω.)3. Η ανάλυση για τις αιμολυτικές επιπτώσεις σε συστήματα με ρυθμιστικά διαλύματα θα διενεργηθεί κατά την αρχική ανάλυση των πλαστικών συνθέσεων που προορίζονται για την κατασκευή των φιαλιδίων και του εξοπλισμού αιμοληψίας και χορηγήσεως αίματος και σε κάθε νέα παρτίδα υλικών εγκεκριμένων συνθέσεων χρησιμοποιώντας το εκχύλισμα που καθορίζετει στην παραπάνω παράγραφο Ι Α. (Για τη μέθοδο και το όριο που είναι αποδεκτά, βλέπε συμπλήρωμα στο παρόν παράρτημα.)4. Μια εξέταση για την επιβίωση in vivo των ερυθροκυττάρων θα διενεργηθεί κατά την αρχική ανάλυση των πλαστικών συνθέσεων που προορίζονται για την κατασκευή των φιαλιδίων αίματος. Εάν επέλθει αλλαγή στη συμφωνηθείσα σύνθεση, η εξέταση θα επαναληφθεί. (Για υποδεικνυόμενες μεθόδους και αποδεκτά όρια, βλέπε συμπλήρωμα στο παρόν παράρτημα.)ΣημείωσηΤο εκχύλισμα Α παρασκευάζεται προσθέτοντας στο εκχύλισμα που καθορίζεται στην παραπάνω παράγραφο Ι Α, απυρετογόνο χλωριούχο νάτριο ώσπου να επιτευχθεί μια συμπύκνωση 9 g/l.Εκχύλισμα Β:Συσκευή μεταγγίσεως. Πληρώσετε μια συσκευή μεταγγίσεως όσο το δυνατόν περισσότερο με ένα αποστειρωμένο και απυρετογόνο διάλυμα που περιέχει 9 γραμμάρια χλωριούχου νατρίου ανά λίτρο, συσφίγξετε καλά τα άκρα και βυθίσετε τη γεμάτη συσκευή τελείως επί μία ώρα σε νερό διατηρούμενο σε 85 oC. Παραλάβετε το περιεχόμενο της συσκευής.Πλαστικό φιαλίδιο. Εάν το φιαλίδιο είναι γεμάτο με ένα αντιπηκτικό διάλυμα, πρέπει να αδειάσει και να ξεπλυθεί δύο φορές με 250 ml αποστειρωμένου, απυρετογενούς, αποσταγμένου νερού θερμοκρασίας 20 oC. Πληρώσετε το φιαλίδιο με 100 ml αποστειρωμένου απυρετογενούς διαλύματος που περιέχει 9 γραμμάρια χλωριούχου νατρίου ανά λίτρο, κλείστε το καλά και βυθίστε το επί μία ώρα σε οριζόντια θέση σε νερό που διατηρείται σε 85 oC. Παραλάβετε το περιεχόμενο του φιαλιδίου.Εκχύλισμα Γ:Συσκευή μεταγγίσεως. Περάσετε δόσεις των 40 ml αποστειρωμένου απυρετογενούς διαλύματος χλωριούχου νατρίου συμπυκνώσεως 9 g/l, σε θερμοκρασία δωματίου μέσα από τουλάχιστον δέκα συσκευές μεταγγίσεως με ρυθμό παροχής περίπου 10 ml ανά λεπτό και παραλάβετε τις εκροές. Αναλύσετε το διάλυμα που παράχθηκε με τον τρόπο αυτό.Πλαστικό φιαλίδιο. Άδειο. Περάσετε δόσεις 100 ml αποστειρωμένου απυρετογενούς διαλύματος που περιέχει 9,0 γραμμάρια χλωριούχου νατρίου ανά λίτρο, σε θερμοκρασία δωματίου μέσα από τους σωλήνες συλλογής τουλάχιστον τεσσάρων πλαστικών φιαλιδίων, αφήσετε να παραμείνει μέσα στα φιαλίδια για δέκα λεπτά και παραλάβετε τις εκροές αδειάζοντας διά μέσου των σωλήνων μεταφοράς. Αναλύσετε το διάλυμα που παράχθηκε με τον τρόπο αυτό.Πλαστικό φιαλίδιο με αντιπηκτικό (βλέπε παράγραφο III).ΙII. ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΣΕ ΠΛΑΣΤΙΚΑ ΦΙΑΛΙΔΙΑΚάθε φιαλίδιο θα περιέχει την ποσότητα και τη σύνθεση του αντιπηκτικού διαλύματος που περιέχεται στην επιγραφή για τον όγκο του αίματος που θα συλλεχθεί.Το αντιπηκτικό διάλυμα ή/και τα συστατικά που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή του πρέπει να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις της εθνικής φαρμακοποιίας της ενδιαφερομένης χώρας.Το αντιπηκτικό διάλυμα θα ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις της εθνικής φαρμακοποιίας της ενδιαφερομένης χώρας σχετικά με τα όρια για βαρέα μέταλλα, την απουσία στερεών ουσιών, μη ύπαρξη τοξικών και πυρετογόνων ουσιών.[1] Εάν τα πλαστικά έχουν έρθει σε επαφή με ένα αντιπηκτικό διάλυμα, τα τεμάχια θα πρέπει πρώτα να τοποθετηθούν σε ένα παρόμοιο δοχείο με κρύο αποσταγμένο νερό (100 ml) και να τιναχθούν πολλές φορές. Η διαδικασία αυτή πρέπει να επαναληφθεί μία φορά.--------------------------------------------------ΣυμπλήρωμαΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ: ΟΡΙΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙΑ. Ανάλυση σχετικώς με την έρευνα για υπερβολική τοξικότητα(Βλέπε παραπάνω II 1 του παραρτήματος): Όριο όπως καθορίζεται από την εθνική φαρμακοποιία.Β. Ανάλυση σχετικώς με τον έλεγχο της μη παρουσίας πυρετογόνων(Βλέπε παραπάνω II 2 του παραρτήματος): Όριο όπως καθορίζεται από την εθνική φαρμακοποιία.Γ. Ανάλυση των αιμολυτικών επιπτώσεων σε συστήματα με ρυθμιστικά διαλύματα(Βλέπε παραπάνω II 3 του παραρτήματος):α) Όριο:Ένα διάλυμα άλατος ισοδύναμο με ένα διάλυμα που περιέχει 5,0 g NaCl ανά λίτρο (η ισοδυναμία αφορά την οσμωτική δραστηριότητα του ηλεκτρολύτου) δεν πρέπει να παράγει μια τιμή αιμολύσεως υψηλότερη από 10 %, και 4,0 g ενός διαλύματος άλατος δεν θα διαφέρει περισσότερο από 10 % σε τιμή αιμολύσεως από το αντίστοιχο διάλυμαμάρτυρας.β) Μέθοδος:Χρησιμοποιώντας το πρωτογενές ρυθμιστικό διάλυμα για αιμόλυση, παρασκευάζονται τρία διαλύματα: 30 ml ρυθμιστικού διαλύματος και 10 ml νερό (διάλυμα αo), 30 ml ρυθμιστικού διαλύματος και 20 ml νερό (διάλυμα βo) και 15 ml ρυθμιστικού διαλύματος και 85 ml νερό (διάλυμα γo).Προσθέτονται σε καθένα από τρεις φυγοκεντρικούς σωλήνες (1,2 και 3), 1,40 ml εκχυλίσματος. Στο σωλήνα 1 προστίθενται 0,10 ml αo, στο σωλήνα 2, 0,10 ml βo και στο σωλήνα 3, 0,10 ml γo αποκτώντας έτσι διαλύματα άλατος ισοδύναμα με διαλύματα με συμπύκνωση 5,0 (σωλήνας 1), 4,0 (σωλήνας 2) και 1,0 g NaCl ανά λίτρο (σωλήνας 3) (η ισοδυναμία αφορά την οσμωτική δραστηριότητα του ηλεκτρολύτου). Σε κάθε σωλήνα προστίθενται 20 μl από νωπό και καλά αναμειγμένο ανθρώπινο αίμα με προσθήκη ηπαρίνης. Οι σωλήνες τοποθετούνται σε ένα υδατόλουτρο σε 30 oC (± 1 oC) για 40 λεπτά. Μετά παρασκευάζονται τρία διαλύματα που περιέχουν 3,0 ml αo, και 12,0 ml νερό (διάλυμα α,), 4,0 ml βo και 11,0 ml νερό (διάλυμα β1), και 4,75 ml γo και 10,25 ml νερό (διάλυμα γ1).Στον πρώτο σωλήνα προστίθενται 1,50 ml του α1, στο δεύτερο 1,50 ml του β1 και στον τρίτο 1,50 ml του γ1. Οι σωλήνες φυγοκεντρούνται για 5 λεπτά στις 2000 έως 2500 στροφές ανά λεπτό σε μια φυγοκεντρική μηχανή "swing-out". Παράλληλα, παρασκευάζονται διαλύματα-μάρτυρες, όπου το εκχύλισμα έχει αντικατασταθεί με νερό, για κάθε συμπύκνωση.Μετράται η απόσβεση σε 540 nm του υγρού στρώματος. Για την αιμόλυση χρησιμοποιείται το ρυθμιστικό διάλυμα ως διάλυμα-μάρτυρας. Η τιμή αιμολύσεως (%) υπολογίζεται σύμφνωα με τον τύπο:E×100Eόπου E100 % = η απόσβεση για το διάλυμα που περιέχει ένα ισοδύναμο 1,0 g άλας ανά λίτρο.και Εexp = η απόσβεση των διαλυμάτων που περιέχουν αντιστοίχως ένα ισοδύναμο 4,0 και 5,0 g άλας ανά λίτρο.Ρυθμιστικό διάλυμα για αιμόλυση90,0 g χλωριούχου νατρίου, 13,7 g ανύδρου φωσφορικού δισθενούς νατρίου και 1,90 g ανύδρου φωσφορικού μονοσθενούς νατρίου διαλύονται σε αποσταγμένο νερό, και ο όγκος ρυθμίζεται στα 1000,0 ml.Δ. Εξέταση επιβιώσεως in vivo των ερυθροκυττάρων(Βλέπε παραπάνω II 4 του παραρτήματος):α) Όριο:Τουλάχιστον 70 % των ερυθροκυττάρων σε ολικό ανθρώπινο αίμα με αντιπηκτικό διάλυμα ACD, που έχει συντηρηθεί επί 21 ημέρες σε 4 έως 6 oC, πρέπει να έχουν επιβιώσει 24 ώρες μετά την μετάγγιση. Αυτό μπορεί να εξακριβωθεί σύμφωνα με μία από τις μεθόδους που προτείνονται στο στοιχείο β) παρακάτω.β) Προτεινόμενες μέθοδοι:1. Μέθοδος ISO/TC/76/WGD/3, Αpp. Ε.2. Ashby Technique — Ashby, W. The determination of the length of life of transfused blood corpuscules in man.J. Exp. Med. 29: 267—82. 1919.Young, L. E., Platzer, R. F., and Rafferty, J. A. Differential agglutination of human erythrocytes.J. Lab. Clin. Med. 32: 489—501, 1947.3. The Gibson-Scheitlin method — Gibson, J. G. and Scheitlin, W. A. A method employing radio-active chromium for assaying the viability of human erythrocytes returned to the circulation after refrigerated storage.J. Lab. Clin. Med. 46: 679—88, 1955.4. The Strumia method — Strumia, M. M., Taylor, L., Sample A. B., Colwell, L. S. and Dugan, A. Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with Cr51.Blood 10: 429—40, 1955.5. Cr51 — I125 technique — Button, L. N., Gibson, J. G. and Walter, C. W. Simultaneous determination of the volume of red cells and plasma for survival studies of stored blood.Transfusion 5: 143—148, 1965.6. Recommended method for radioisotope red cell survival studies Brit. J. Haemat. 21: 241, 1971.Έγινε στο Στρασβούργο, στις 19 Απριλίου 1982.Franz ArasekΓενικός ΓραμματέαςΕπικυρωμένο αντίγραφο του μοναδικού πρωτοτύπου στη γαλλική και αγγλική γλώσσα, το οποίο είναι κατατεθειμένο στα αρχεία του Συμβουλίου της Ευρώπης.Erik HarremoesΔιευθυντής Νομικών Υποθέσεων του Συμβουλίου της Ευρώπης--------------------------------------------------


type: legislation

jurisdiction: EU

text:
 Avis juridique important
 |
 52000SC0076
 Σχέδιο ΑΠΟΦΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΙΚΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΤΟΥ ΕΟΧ για την τροποποίηση του πρωτοκόλλου 31 της συμφωνίας για τον ΕΟΧ σχετικά με τη συνεργασία σε ειδικούς τομείς εκτός του πλαισίου των τεσσάρων ελευθεριών - Σχέδιο της κοινής θέσης της Κοινότητας /* SEC/2000/0076 τελικό */
 Σχέδιο ΑΠΟΦΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΙΚΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΤΟΥ ΕΟΧ για την τροποποίηση του πρωτοκόλλου 31 της συμφωνίας για τον ΕΟΧ σχετικά με τη συνεργασία σε ειδικούς τομείς εκτός του πλαισίου των τεσσάρων ελευθεριών - Σχέδιο της Κοινής Θέσης της Κοινότητας(υποβληθέν από την Επιτροπή)ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ1. Το πρωτόκολλο 31 της συμφωνίας για τον ΕΟΧ περιλαμβάνει ειδικές διατάξεις για τη συνεργασία μεταξύ της Κοινότητας και των κρατών ΕΖΕΣ-ΕΟΧ εκτός του πλαισίου των τεσσάρων ελευθεριών.2. Το συνημμένο σχέδιο απόφασης της Μεικτής Επιτροπής του ΕΟΧ αποβλέπει στην τροποποίηση του πρωτοκόλλου 31 για την επέκταση της συνεργασίας στους τομείς της εκπαίδευσης, της κατάρτισης και της νεότητας. Προβλέπει το πλαίσιο συνεργασίας και καθορίζει τις λετομέρειες πλήρους συμμετοχής των κρατών ΕΖΕΣ-ΕΟΧ στο κοινοτικό πρόγραμμα και τις δράσεις στον τομέα αυτό: - 399 D 0051: Απόφαση 1999/51/ΕΚ του Συμβουλίου, της 21ης Δεκεμβρίου 1998, για την προώθηση ευρωπαϊκών περιόδων εναλλασσόμενης κατάρτισης, συμπεριλαμβανομένης της μαθητείας (ΕΕ L 17 της 22.1.1999, σ. 45).3. Σύμφωνα με το άρθρο 1 παράγραφος 3 στοιχείο β) του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 2894/94 του Συμβουλίου σχετικά με ορισμένες λεπτομέρειες εφαρμογής της συμφωνίας ΕΟΧ, το Συμβούλιο καθορίζει τη θέση της Κοινότητας όσον αφορά τις αποφάσεις αυτές κατόπιν προτάσεως της Επιτροπής.4. Το σχέδιο απόφασης της Μεικτής Επιτροπής του ΕΟΧ υποβάλλεται στο Συμβούλιο προς έγκριση. Η Επιτροπή ελπίζει ότι θα είναι σε θέση να προωθήσει τη θέση της Κοινότητας στη Μεικτή Επιτροπή του ΕΟΧ το Ιανουαρίου 2000.ΣχέδιοΑΠΟΦΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΙΚΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΤΟΥ ΕΟΧγια την τροποποίηση του πρωτοκόλλου 31 της συμφωνίας για τον ΕΟΧ σχετικά με τη συνεργασία σε ειδικούς τομείς εκτός του πλαισίου των τεσσάρων ελευθεριώνΗ ΜΕΙΚΤΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΕΟΧ,Έχοντας υπόψη:τη συμφωνία για τον Ευρωπαϊκό Οικονομικό Χώρο, όπως τροποποιήθηκε με το πρωτόκολλο προσαρμογής της συμφωνίας για τον Ευρωπαϊκό Οικονομικό Χώρο, εφεξής καλούμενη «η συμφωνία», και ιδίως τα άρθρα 86 και 98,Εκτιμώντας τα εξής:Το πρωτόκολλο 31 της συμφωνίας τροποποιήθηκε από την απόφαση της Μεικτής Επιτροπής του ΕΟΧ αριθ. 22/1999, της 26ης Φεβρουαρίου 1999 [1]·[1] ΕΕ L ...Κρίνεται σκόπιμο να επεκταθεί η συνεργασία μεταξύ των συμβαλλόμενων μερών της συμφωνίας για να συμπεριλάβει την προώθηση ευρωπαϊκών περιόδων εναλλασσόμενης κατάρτισης, συμπεριλαμβανομένης της μαθητείας (απόφαση 1999/51/EΚ [2] του Συμβουλίου)·[2] ΕΕ L 17 της 22.1.1999, σ. 45.Επομένως, το πρωτόκολλο 31 της συμφωνίας πρέπει να τροποποιηθεί ώστε να είναι δυνατή η εν λόγω επέκταση της συνεργασίας από 1ης Ιανουαρίου 2000,ΑΠΟΦΑΣΙΖΕΙ:Άρθρο 1Το άρθρο 4 παράγραφος 2 στοιχείο γ του πρωτοκόλλου 31 της συμφωνίας τροποποιείται ως εξής:1. Στην εισαγωγική πρόταση η λέξη «πρόγραμμα» αντικαθίσταται από τη λέξη «προγράμματα»:2. Προστίθεται η ακόλουθη περίπτωση:«- 399 D 0051: Απόφαση 1999/51/EΚ του Συμβουλίου, της 21ης Δεκεμβρίου 1998, για την προώθηση ευρωπαϊκών περιόδων εναλλασσόμενης κατάρτισης, συμπεριλαμβανομένης της μαθητείας (ΕΕ L 17 της 22.1.1999, σ. 45).»Άρθρο 2Η παρούσα απόφαση τίθεται σε ισχύ την ..., υπό την προϋπόθεση ότι έχουν πραγματοποιηθεί προς τη Μεικτή Επιτροπή του ΕΟΧ όλες οι κοινοποιήσεις που προβλέπονται στο άρθρο 103 παράγραφος 1 της συμφωνίας.Η απόφαση εφαρμόζεται από 1ης Ιανουαρίου 2000.Άρθρο 3Η παρούσα απόφαση δημοσιεύεται στο τμήμα ΕΟΧ και στο συμπλήρωμα ΕΟΧ της Επίσημης Εφημερίδας των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων.Βρυξέλλες, &.. 2000.Για τη Μεικτή Επιτροπή του ΕΟΧΟ ΠρόεδροςΟι Γραμματείς της Μεικτής Επιτροπής του ΕΟΧ


type: wikipedia

text:
Seghedin (în , în , în , în ) este al patrulea oraș ca mărime din Ungaria, reședința județului Csongrád-Csanád. Orașul are în jur de 168.000 de locuitori (2011).
 Istorie
 Seghedinul a fost fondat de către romani și purta inițial numele de Partiscum. Potrivit rezultatelor săpăturilor arheologice, regele hunilor Attila ar fi instalat o bază militară pe acest sit. Situarea geografică privilegiată explică o prezență umană timp de mai multe milenii.
 Din timpul Romei Antice, sarea, aurul și lemnul erau transportate pe căi fluviale și terestre care traversau orașul actual, între care o prelungire a arterei rutiere romane Via Pontica. Maghiarii s-au stabilit aici începând din secolul al X-lea. Primele date fiabile care au legătură cu orașul sunt din anul 1183, în care Seghedinul (denumit atunci Ciggedin) era centrul de transport al sării în Ungaria medievală. Seghedinul a fost redus la cenușă în urma invaziilor mongole 1241, apoi reconstruit și dotat cu fortificații. Seghedinul a devenit un centru comercial important, începând din secolul al XIII-lea, îndeosebi prin rolul jucat de comerțul cu sare.
 Regele Béla al IV-lea a făcut din Szeged oraș în 1247. A devenit un oraș regal în 1498. Turcii l-au cucerit și redus la cenușă în 1526, înainte de a stabili o garnizoană acolo și de a-l face sediul unei provincii, sandjakul de Segedin. Ocupația turcă a durat până la 1686, când orașul a fost recucerit de armata austriacă. De la sfârșitul ocupației otomane până în 1918, orașul (numit „Szegedin” înainte de 1867) a făcut parte din Imperiul Austriac, în provincia Ungaria, din 1850.
 Seghedinul a devenit temporar capitală a țării în timpul luptelor duse de maghiari contra habsburgilor, în cursul Revoluției de la 1848-1849.
 După Compromisul austro-ungar din 1867, a făcut parte din Transleithania (în Regatul Ungariei), din Austro-Ungaria.
 Inundații catastrofale au distrus 95% din oraș în 1879. Doar 300 din cele vreo de case ale orașului au rămas în picioare. Un ajutor internațional s-a concentrat apoi pentru reconstruirea orașului, conform noilor planuri, în cinci ani. Acest fapt explică structura străzilor orașului actual, dotat cu căi transversale, căi periferice și căi radiale. Căile periferice poartă și astăzi numele orașelor care au participat la reconstrucția orașului. Prin unitatea și imaginea eclectică a orașului, prin palatele din centrul orașului, parcurile și piețele publice vaste, Seghedinul posedă caracterul unui oraș european modern, într-un stil foarte adesea Art nouveau sau neoclasic.
 După încheierea Primul Război Mondial, Ungaria a pierdut o mare parte din teritoriu în favoarea vecinilor săi, moment în care Seghedinul a devenit un oraș foarte apropiat de granițele închise cu România și Serbia, astfel că importanța lui comercială a scăzut. În pofida acestui fapt, prin stabilirea pe raza sa a sediului unor instituții care funcționaseră anterior în Transilvania și Banat, orașul și-a recăpătat repede importanța regională. În anul 1921 Universitatea Franz Joseph din Cluj s-a mutat la Seghedin. Julius Glattfelder, episcop romano-catolic de Timișoara s-a refugiat de asemenea la Seghedin, iar în 1930, orașul a devenit scaun episcopal, odată cu înființarea Diecezei de Seghedin-Cenad.
 După cel de-al Doilea Război Mondial, care a dus în principal la distrugerea podurilor, orașul a început să se dezvolte din nou. Multe locuințe au fost construite în anii 1960, industria agroalimentară (producția de salam, prelucrarea ardeiului, industria de conserve) a devenit cea mai importantă ramură industrială din Seghedin.
 În prezent, Seghedinul este un centru economic, cultural și științific. Este unul dintre cele cinci centre universitare majore din Ungaria, datorită reunirii recente, sub același acoperiș al universităților și al unor mari scoli, precum și a numeroaselor licee cu specializări diferite. Numărul elevilor și studenților este comparabil cu cel al unui oraș ungar de dimensiuni medii.
 Alături de spectacolele de teatru în aer liber organizate vara, târgurile și expozițiile internaționale și realizările din sport, Seghedinul este renumit și pentru gastronomia sa.
 Stemă
 Stema Seghedinului cuprinde un scut împărțit în două. Cele două dungi gri care taie latura albastră, simbolizează Mureșul și Tisa. Pe partea cealaltă este cuprins un vultur cu aripile îndepărtate, ținând în ghiare un sceptru de aur. Se spune că vulturul era animalul-blazon ce reprezenta în trecut orașul. Alții consideră că acesta amintește de puterea imperială. Deasupra scutului se găsește o coroană cu un miel.
 Orașe înfrățite
 Geografie
 Seghedinul este situat în Europa Centrală, în apropierea graniței din partea de SE a Ungariei, pe ambele maluri ale râului Tisa, în apropriere de confluența acestuia cu Mureșul.
 Clima este temperată cu veri însorite, temperaturi ce variază între 25 și 35 °C, și ierni blânde. Temperatura medie anuală este de 11 °C.
 Educație
 În orașul Seghedin sunt 62 de grădinițe, 32 de școli elementare, 18 licee și o universitate, care au fost formate după unificarea fostelor centre de educație. Cele două cele mai proeminente școli (Ságvári Endre Gyakorló Gimnázium și Radnóti Miklós Kísérleti Gimnázium) sunt între primele 15 cele mai bune școli din țară.
 Seghedinul este cel mai mare centru educațional din sudul Ungariei și și-a format o reputație din asta. La Universitatea din Szeged studiază mii de studenți, mulți dintre ei fiind studenți străini. Centrul de Cercetări Biologice al Acamidei de Științe Maghiare, care a fost construit cu ajutorul fondurilor UNESCO, este o sursă considerabilă de cunoaștere. Oamenii de știință de la acest laborator au fost primii din lume care au produs material artificial ereditar în anul 2000. Universitatea din Seghedin este clasată ca fiind cea mai bună din țară și printre cele mai bune 100 din Europa.
 Atracții turistice
 Biserica Votivă
 Palatul Episcopal
 Biserica Franciscană, construită în stil gotic, în secolul al XV-lea
 Biserica Ortodoxă Sfântul Nicolae din Szeged, secolul al XVIII-lea
 Sinagoga din Szeged
 Biserica ordinului minoriților, construită în stil baroc, secolul al XVIII-lea
 Muzeul "Ferenc Móra"
 Teatrul Național
 Grădina Botanică Universitară
 Grădina Zoologică
 Demografie
 Conform recensământului din 2011, orașul Seghedin avea de locuitori. Din punct de vedere etnic, majoritatea locuitorilor (%) erau maghiari, existând și minorități de romi (%) și germani (%). Apartenența etnică nu este cunoscută în cazul a % din locuitori. Nu există o religie majoritară, locuitorii fiind romano-catolici (%), persoane fără religie (%), reformați (%), atei (%) și luterani (%). Pentru % din locuitori nu este cunoscută apartenența confesională.
 Galerie de imagini
 Note
 Legături externe
 Pagina oficială
 Biblioteca Universitară
 Portal Seghedin
 Virtual Szeged
 Seghedin pe funiq.hu
 Comitate Urbane în Ungaria
 Orașe din Ungaria


text:
 1.12.2011
 DA
 Den Europæiske Unions Tidende
 L 318/2
 KOMMISSIONENS GENNEMFØRELSESFORORDNING (EU) Nr. 1238/2011
 af 30. november 2011
 om ændring af gennemførelsesforordning (EU) nr. 372/2011 om fastsættelse af det kvantitative loft for eksport af sukker og isoglucose, der er fremstillet ud over kvoten, indtil udgangen af produktionsåret 2011/12
 EUROPA-KOMMISSIONEN HAR —
 under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
 under henvisning til Rådets forordning (EF) nr. 1234/2007 af 22. oktober 2007 om en fælles markedsordning for landbrugsprodukter og om særlige bestemmelser for visse landbrugsprodukter (fusionsmarkedsordningen) (1), særlig artikel 61, stk. 1, litra d), sammenholdt med artikel 4, og
 ud fra følgende betragtninger:
 (1)
 I henhold til artikel 61, stk. 1, litra d), i forordning (EF) nr. 1234/2007 kan sukker og isoglucose, der i et produktionsår fremstilles ud over den kvote, der er omhandlet i nævnte forordnings artikel 56, kun eksporteres inden for det kvantitative loft, som skal fastsættes.
 (2)
 Gennemførelsesbestemmelserne for eksport ud over kvoten og navnlig vedrørende udstedelsen af eksportlicenser er fastsat i Kommissionens forordning (EF) nr. 951/2006 af 30. juni 2006 om gennemførelsesbestemmelser til Rådets forordning (EF) nr. 318/2006, for så vidt angår handel med tredjelande inden for sukkersektoren (2). Det kvantitative loft bør med henblik på de eventuelle muligheder på eksportmarkederne imidlertid fastsættes for et produktionsår.
 (3)
 Ved Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) nr. 372/2011 (3) blev det kvantitative loft for eksport af sukker, der er fremstillet uden for kvoten, fastsat til 650 000 tons og for isoglucose uden for kvote fastsat til 50 000 tons for produktionsåret 2011/12. Gennemførelsesforordning (EU) nr. 372/2011 gælder først fra den 1. januar 2012, og derfor kan ansøgninger om eksportlicens ikke indgives før denne dato, hvad angår de kvantitative lofter, der er fastsat ved denne forordning.
 (4)
 Ifølge de seneste skøn vil produktionen af sukker uden for kvote stige markant i produktionsåret 2011/12 som følge af meget gunstige vejrforhold og udvidelsen af de tilsåede arealer. Produktionen af sukker uden for kvote forventes at stige fra 2 333 000 tons i 2010/11 til 4 920 000 tons i 2011/12, og derfor bør afsætningsmulighederne for sukker, der er produceret ud over kvoten, sikres.
 (5)
 Ved Kommissionens forordning (EF) nr. 397/2010 af 7. maj 2010 om fastsættelse af det kvantitative loft for eksport af sukker og isoglucose, der er produceret ud over kvoten, indtil udgangen af produktionsåret 2010/11 (4), blev det kvantitative loft for eksport af isoglucose uden for kvote oprindelig fastsat til 50 000 tons. I lyset af den store eksportefterspørgsel blev denne mængde forhøjet til 65 000 tons ved Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) nr. 852/2011 af 24. august 2011 om ændring af forordning (EU) nr. 397/2010 om fastsættelse af det kvantitative loft for eksport af sukker og isoglucose, der er fremstillet ud over kvoten, indtil udgangen af produktionsåret 2010/11 (5).
 (6)
 Da WTO's loft for eksport i produktionsåret 2011/12 ikke er nået fuldt ud, er det hensigtsmæssigt at forhøje det kvantitative eksportloft for sukker uden for kvote med 700 000 tons for at udnytte alle afsætningsmuligheder for det pågældende produkt. Dette skridt vil give EU's sukkersektor nye forretningsmuligheder. Således bør på baggrund af erfaringen med produktionsåret 2010/11 det kvantitative loft for eksport af isoglucose ud over kvoten forhøjes med 20 000 tons. For at EU's producenter af sukker og isoglucose uden for kvote kan udnytte markedsmulighederne på deres eksportmarkeder og drage fordel af de nuværende høje priser på verdensmarkedet, bør de forhøjede mængder stilles til rådighed før den 1. januar 2012. For at sikre en god forvaltning af markederne bør ansøgninger om licenser for de 700 000 tons kunne indgives fra den 1. december 2011, hvorimod ansøgninger om licenser for de 650 000 tons dog først bør kunne indgives fra den 1. januar 2012. Det er derfor nødvendigt med en undtagelse fra Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) nr. 1010/2011 (6) for mængden på 700 000 tons.
 (7)
 Gennemførelsesforordning (EU) nr. 372/2011 bør ændres i overensstemmelse hermed.
 (8)
 Foranstaltningerne i denne forordning er i overensstemmelse med udtalelse fra Forvaltningskomitéen for den Fælles Markedsordning for Landbrugsprodukter —
 VEDTAGET DENNE FORORDNING:
 Artikel 1
 I gennemførelsesforordning (EU) nr. 372/2011 foretages følgende ændringer:
 1)
 Artikel 1 affattes således:
 a)
 Stk. 1 affattes således:
 »1 For produktionsåret 2011/12, der løber fra den 1. oktober 2011 til den 30. september 2012, fastsættes det kvantitative loft, der er omhandlet i artikel 61, stk. 1, litra d), i forordning (EF) nr. 1234/2007, til 1 350 000 tons for eksport uden restitution af hvidt sukker, der er fremstillet ud over kvoten og henhører under KN-kode 1701 99. Mængden fordeles som følger:
 a)
 700 000 tons skal være til rådighed fra den 1. december 2011, og
 b)
 650 000 tons skal være til rådighed fra den 1. januar 2012.«
 b)
 Følgende stykke indsættes:
 »3. Artikel 1, stk. 3, i Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) nr. 1010/2011 (7) gælder ikke for den mængde på 700 000 tons, som i henhold til stk. 1 i denne artikel står til rådighed fra den 1. december 2011.
 2)
 Artikel 2, stk. 1, affattes således:
 »1. For produktionsåret 2011/12, der løber fra den 1. oktober 2011 til den 30. september 2012, fastsættes det kvantitative loft, der er omhandlet i artikel 61, stk. 1, litra d), i forordning (EF) nr. 1234/2007, til 70 000 tons, udtrykt i tørstof, for eksport uden restitution af isoglucose, der er fremstillet ud over kvoten, og henhører under KN-kode 1702 40 10, 1702 60 10 og 1702 90 30.«
 3)
 I artikel 3 udgår stk. 2.
 Artikel 2
 Denne forordning træder i kraft på dagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
 Den anvendes fra den 1. december 2011.
 Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
 Udfærdiget i Bruxelles, den 30. november 2011.
 På Kommissionens vegne
 José Manuel BARROSO
 Formand
 (1) EUT L 299 af 16.11.2007, s. 1.
 (2) EUT L 178 af 1.7.2006, s. 24.
 (3) EUT L 102 af 16.4.2011, s. 8.
 (4) EUT L 115 af 8.5.2010, s. 26.
 (5) EUT L 219 af 25.8.2011, s. 1.
 (6) EUT L 268 af 13.10.2011, s. 14.
 (7) EUT L 268 af 13.10.2011, p. 14.«