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ORENCIA - Abatacept - Posologie, Effets secondaires, Grossesse - Doctissimo
 ORENCIA 125 mg Injectable boîte de 4 seringues préremplies (+ protection de l'aiguille) de 125 mg
 Principe actif Abatacept
 Prix de vente 917,99 €
 Immunologie / Immunosuppresseurs / Abatacept
 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active
 modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
 inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de
 fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du
 facteur de nécrose tumorale (TNF).
 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et
 évolutive chez les patients adultes non traités précédemment par le
 Une réduction de la progression des dommages structuraux et une
 amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du
 traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
 Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué
 pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l’adulte
 lorsque la réponse à un traitement antérieur par DMARD incluant le MTX
 a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle
 pour les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
 ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le
 traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
 active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et
 plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur
 par DMARD.
 ORENCIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au
 méthotrexate ou si le traitement par méthotrexate est inadapté.
 traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes
 expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite
 par voie sous-cutanée (SC) peut être initié avec ou sans dose de charge
 administrée par perfusion intraveineuse (IV). ORENCIA SC doit être
 administré toutes les semaines par injection sous-cutanée, à la dose de
 125 mg d'abatacept, quel que soit le poids (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
 Si une perfusion IV unique est administrée pour initier le traitement
 (dose de charge IV avant l'administration SC), la première injection de
 125 mg d'abatacept SC doit être administrée dans les 24 heures suivant
 la perfusion IV, suivie par des injections hebdomadaires d'abatacept SC
 (pour la posologie de la dose de charge par voie intraveineuse,
 consulter la rubrique Posologie et mode d'administration d'ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion).
 patients passant d'un traitement par l'abatacept par voie intraveineuse
 à une administration sous- cutanée doivent administrer la première dose
 sous-cutanée à la place de la prochaine dose intraveineuse programmée.
 ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en
 association avec d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés,
 autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou antalgiques.
 doit être administré toutes les semaines à la dose de 125 mg par
 injection sous-cutanée (SC) sans dose de charge administrée par
 perfusion intraveineuse (IV).
 patients passant d'un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à
 une administration sous- cutanée doivent administrer la première dose
 dose hebdomadaire recommandée d'ORENCIA solution injectable en seringue
 préremplie pour les patients âgés de 2 à 17 ans atteints d'arthrite
 juvénile idiopathique polyarticulaire doit être instaurée sans dose de
 charge intraveineuse et administrée en suivant une posologie selon le
 poids, tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous :
 Tableau 1 : Dose hebdomadaire d'ORENCIA
 Poids du patient Dose
 10 kg à moins de 25 kg 50 mg
 25 kg à moins de 50 kg 87,5 mg
 50 kg ou plus 125 mg
 poudre pour solution à diluer pour perfusion, pour administration
 intraveineuse, est disponible pour les patients pédiatriques âgés de 6
 ans et plus, pour le traitement de l'AJIp (voir le Résumé des
 caractéristiques du produit d'ORENCIA poudre pour solution à diluer
 un patient manque une injection d'abataceptsans dépasser trois jours
 après la dose programmée, il/elle doit être informé(e) qu'il/elle doit
 immédiatement prendre la dose manquée et conserver le schéma
 hebdomadaire initial. Si la dose est manquée avec plus de trois jours
 de retard, le patient doit recevoir des instructions sur la date de la
 prochaine dose, sur avis médical (état du patient, statut de l'activité
 de la maladie, etc).
 profil de sécurité et l'efficacité d'ORENCIA n'ont pas été établis chez
 l'enfant de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.
 Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'ORENCIA chez les enfants âgés de moins de deux ans.
 doit être utilisé selon les conseils d'un professionnel de santé. Après
 une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, le
 patient ou un aidant peut injecter ORENCIA si le médecin/professionnel
 de santé considère que cela est approprié.
 contenu de la seringue préremplie doit être administré en totalité par
 injection sous-cutanée seulement. Les sites d'injection doivent être
 alternés, et les injections ne doivent jamais être administrées dans
 des zones où la peau est sensible, lésée, rougie ou durcie.
 instructions détaillées sur la préparation et l'administration
 d'ORENCIA en seringue préremplie sont fournies dans la noticeet les
 "Instructions d'utilisation importante".
 Tumeur maligne du poumon
 Réaction systémique liée à l'injection
 Anticorps anti-abatacept
 Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo,
 des effets indésirables ont été rapportés chez 49,4% des patients
 traités par l'abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo.
 Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les
 patients traités par l'abatacept étaient des céphalées, des nausées et
 des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les
 sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en
 raison d'effets indésirables était de 3,0% pour les patients traités
 par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.
 tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais
 cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation,
 présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories
 suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu
 fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);
 très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les
 Tableau 2: Effets indésirables
 Infections des voies respiratoires supérieures (dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
 des voies respiratoires inférieures (dont bronchites), infections
 urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès
 simplex, herpès labial et zona), pneumonie, grippe
 Infections dentaires, onychomycose, sepsis, infections musculosquelettiques, abcès cutané, pyélonéphrite, rhinite, otite
 Tuberculose, bactériémie, infections gastrointestinales, maladie inflammatoire pelvienne
 Carcinome basocellulaire, papillome cutané
 Lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde
 Dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie)
 Migraine, paresthésies
 Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de l'acuité visuelle
 Hypertension, augmentation de la pression artérielle
 Hypotension, bouffées de chaleur, flush, vasculite, diminution de la pression artérielle
 de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
 respiration sifflante, dyspnées, sensation de gorge serrée
 Douleur abdominale, diarrhées, nausées,dyspepsie, ulcération buccale, stomatite aphteuse, vomissements
 du tissu sous- cutané
 Rash (dont dermatite)
 Susceptibilité accrue aux ecchymoses, sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire, psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
 Arthralgie, douleurs des extrémités
 Fatigue, asthénie, réactions locales au site d'injection, réactions systémiques liées à l'injection*
 Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo
 avec l'abatacept, des infections possiblement liées au traitement ont
 été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez
 20,5% des patients traités par placebo.
 Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo,
 des infections sévères possiblement liées au traitement ont été
 rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1%
 des patients traités par placebo. Le type des effets indésirables
 graves a été similaire entre les groupes de traitement abatacept et
 placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
 taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0
 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients- années pour les patients traités par
 l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
 patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
 En période cumulée dans les essais
 cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec 20 510
 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,4
 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable.
 des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2% (31/2 653) patients
 traités par l'abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités
 par placebo. Les taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3
 (0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par
 l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les
 patients traités par placebo.
 période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités
 par l'abatacept avec 21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités
 par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeur
 maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux
 d'incidences annuels sont restés stables.
 tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques
 contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux; 0,6
 (0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par
 abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients
 traités par placebo et 0,5 (0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la
 période cumulée.
 tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques
 contrôlés par placebo était le cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour
 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0 pour
 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08
 ; 0,17) pour 100 patients- années durant la période cumulée.
 L'hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ;
 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept
 et 0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et
 0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période cumulée.
 l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par
 l'abatacept par voie intraveineuse et 17 traités par placebo. Les
 patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des
 effets indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo
 (51,4% versus. 47,1%, respectivement). Des troubles
 respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont
 survenus plus fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que
 chez les patients traités par placebo (respectivement 10,8% versus. 5,9%).
 Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé de
 patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par
 placebo a développé un effet indésirable grave (5,4% contre 0%), dont
 une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une bronchite (1
 sur 37 patients [2,7%]).
 au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux
 d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires et anti-ADNdb).
 taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par
 abatacept pendant la période en double aveugle était de 8,8 (7,6 ;
 10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients
 traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années
 d'exposition. Le taux d'incidence chez les patients traités par
 abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période
 cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les
 plus fréquemment rapportés pendant la période cumulée ont été
 psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.
 anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le
 test ELISA chez 3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et
 traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre- vingt-sept patients
 sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le
 les patients ayant eu un dosage d'anticorps anti-abatacept après
 l'arrêt d'abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103
 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
 présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les
 échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée.
 Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité
 neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence
 d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
 manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le
 développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition
 d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant
 développé des anticorps était trop limité pour en tirer des
 conclusions. Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque
 produit, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux des autres
 produits n'est pas appropriée.
 SC-I comparait l'immunogénicité de l'abatacept après administration
 sous-cutanée ou intraveineuse, évaluée par le test ELISA. Durant la
 période initiale de 6 mois (période à court terme) en double aveugle,
 la fréquence globale d'immunogénicité de l'abatacept était de 1,1%
 (8/725) et 2,3% (16/710) pour les groupes recevant une administration
 sous-cutanée et intraveineuse, respectivement. Le taux est cohérent
 avec l'expérience antérieure, et il n'y a pas eu d'effet de
 l'immunogénicité sur la pharmacocinétique, la tolérance ou l'efficacité.
 L'immunogénicité
 de l'abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été
 évaluée par un nouveau test d'électrochimiluminescence (ECL). Le test ECL ayant été développé pour
 être plus sensible et tolérant au médicament que le test ELISA
 préalable, la comparaison des taux d'incidence entre les différents
 tests n'est pas appropriée. La fréquence cumulative d'immunogénicité de
 l'abatacept par le test ECL avec au moins un échantillon positif au
 cours des périodes à court et long terme combinées était de 15,7 %
 (215/1369) durant le traitement par l'abatacept, avec une durée moyenne
 d'exposition de 48,8 mois, et de 17,3% (194/1121) après l'interruption
 du traitement (>21 jours et jusqu'à 168 jours après la dernière
 dose). Le taux d'incidence ajusté à l'exposition (exprimé par 100
 personnes-années) est resté stable sur la durée du traitement.
 titres d'anticorps et la persistance des réponses des anticorps étaient
 généralement bas ou n'augmentaient pas avec la poursuite du traitement
 (6,8% des sujets étaient séropositifs sur 2 visites consécutives), et
 il n'y avait pas de corrélation apparente entre le développement
 d'anticorps et la réponse clinique, les effets indésirables ou la
 pharmacocinétique, ce qui est comparable avec l'expérience antérieure.
 l'étude SC-III, des taux d'immunogénicité similaires ont été observés
 chez des patients traités par l'abatacept + MTX, et les groupes
 abatacept en monothérapie (2,9% (3/103) et 5,0% (5/101),
 respectivement) au cours de la période de 12 mois en double aveugle.
 Comme dans l'étude SC-I, il n'y avait pas d'effet de l'immunogénicité
 sur la sécurité ou l'efficacité.
 étude du programme de développement de par voie sous-cutanée a été
 conduite afin d'étudier l'effet sur l'immunogénicité de l'interruption
 (trois mois) et de la reprise du traitement par l'abatacept par voie
 sous-cutanée. Lors de l'interruption du traitement par l'abatacept par
 voie sous-cutanée, l'augmentation du taux d'immunogénicité était
 comparable avec celle observée à l'arrêt du traitement par l'abatacept
 par voie intraveineuse. Lors de la reprise du traitement chez les
 patients dont l'administration par voie sous-cutanée a été interrompue
 jusqu'à 3 mois, il n'y a eu aucune réaction liée à l'injection, ni
 aucun autre problème de tolérance comparé aux patients restés sous
 traitement, que le traitement ait été réintroduit avec ou sans une dose
 de charge par voie intraveineuse. La tolérance observée dans le bras de
 traitement ayant repris l'administration sans dose de charge par voie
 intraveineuse était également comparable avec celle observée dans les
 l'étude SC-III, l'augmentation des taux d'immunogénicité a été observée
 chez les patients testés pendant les 6 mois d'arrêt complet du
 traitement dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en
 monothérapie (37,7% [29/77] et 44,1% [27-59], respectivement) avec
 généralement des titres faibles de réponse des anticorps. Aucun impact
 clinique de ces réponses des anticorps n'a été détecté, et aucun
 problème de tolérance n'a été observé lors de la ré-initiation du
 traitement par l'abatacept.
 Réactions à l'injection chez les patients adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
 SC-I a comparé la tolérance de l'abatacept, y compris les réactions au
 site d'injection suivant l'administration sous-cutanée ou
 intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d'injection
 était de 2,6% (19/736) et de 2,5% (18/721) dans le groupe abatacept
 sous-cutané et dans le groupe placebo sous-cutané (abatacept
 intraveineux) respectivement. Toutes les réactions au site d'injection ont
 été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit ou érythème),
 et n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement. Au cours de
 la période cumulée de l'étude, tous les sujets traités par abatacept
 dans les 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site
 d'injection était de 4,6% (116/2 538) avec un taux d'incidence de 1,32
 pour 100 personnes-années. Des observations de réactions systémiques
 liées à l'injection (e.g. prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
 ont été rapportées depuis la commercialisation d'ORENCIA par voie
 sous-cutanée, suite à son utilisation.
 est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes
 T. Le profil de sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de
 l'infliximab dans un essai clinique: ces informations sont résumées
 dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
 L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
 Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la
 plus grande étude de RPs-II, la proportion de patients présentant des
 effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement par
 abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet
 indésirable n'a été observé à une fréquence ≥ 2% dans l'un ou l'autre
 groupe de traitement pendant la période de 24 semaines contrôlée par
 placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études
 RPs-I et RPs-II et cohérent avec le profil de sécurité dans la
 polyarthrite rhumatoïde (Tableau 2).
 L’abatacept a été
 étudié chez des patients atteints d’AJIp au cours de 2 essais cliniques
 (étude SC en cours sur l’AJIp et étude IV sur l’AJIp). L’étude SC sur
 l’AJIp incluait 46 patients au sein de la cohorte 2 à 5 ans et 173
 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. L’étude IV sur l’AJIp
 incluait 190 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. Durant les 4
 mois de la première période en ouvert, le profil de sécurité global de
 ces 409 patients atteints d’AJIp était similaire à celui observé dans
 la population atteinte de PR, avec les exceptions suivantes pour les
 patients atteints d’AJIp :
 Effets indésirables fréquents : fièvre
 Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
 Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment
 rapportés chez les patients atteints d’AJIp. La nature des infections a
 été comparable avec celle généralement observée dans les populations
 pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de
 traitement par administration intraveineuse et sous-cutanée d’abatacept
 à 409 patients atteints d’AJIp, les effets indésirables les plus
 fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les
 infections des voies respiratoires supérieures (2,9% des patients).
 Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été rapportées durant
 les 4 premiers mois de traitement par abatacept.
 Réactions à l’injection
 Sur les 219 patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané
 durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept, la fréquence
 des réactions locales à l’injection était de 4,6% (10/219) ; une
 douleur et un érythème au niveau du site d’injection étaient les
 réactions locales à l’injection les plus fréquemment rapportées. Aucune
 réaction d’hypersensibilité systémique n’a été rapportée.
 Immunogénicité chez les patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané
 Les anticorps dirigés contre la molécule entière d’abatacept ou la
 portion CTLA-4 de l’abatacept ont été évalués par des tests ECL chez
 les patients atteints d’AJIp après un traitement répété par abatacept
 sous-cutané. Le taux de séropositivité des patients sous abatacept
 était de 1,8% (4/218) durant les 4 mois de la première période de
 traitement et de 3,7% (8/218) durant l’ensemble de la période. Chez les
 patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt
 d’abatacept (≥ 28 jours après la dernière dose), 8 patients sur 50
 (16%) étaient séropositifs. La présence d’anticorps anti-abatacept a
 été passagère et leur concentration faible. L’absence d’un traitement
 concomitant par méthotrexate n'est pas apparue comme associée à un taux
 de séropositivité plus important. La présence d’anticorps n’a pas été
 associée à des effets indésirables, ni à des modifications de
 l’efficacité ou des concentrations sériques d’abatacept.
 Période d’extension à long terme
 Durant la période d’extension à long terme des études sur l’AJIp, (20
 mois pour l’étude SC en cours sur l’AJIp et 5 ans pour l’étude IV sur
 l’AJIp), le profil de sécurité des patients souffrant d’AJIp, âgés de 6
 à 17 ans, était comparable à celui observé chez les patients adultes.
 Un patient a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques pendant la
 période d’extension de l’étude IV sur l’AJIp. Les données de sécurité à
 long terme concernant les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d’AJIp
 étaient limitées, mais les données existantes n’ont révélé aucun
 nouveau problème de sécurité au sein de cette population pédiatrique
 déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
 nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et
 réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
 Hypersensibilité abatacept
 Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
 Terrain prédisposant aux infections
 L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo,
 comparés aux patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo, les
 patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept
 ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
 d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le
 patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux
 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, étude VII).
 allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d'abatacept
 lors des essais cliniques, au cours desquels il n'était pas requis que
 les patients soient prétraités afin de prévenir les réactions
 allergiques (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions
 anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir après la première
 perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance
 post- commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté
 après la première perfusion d'ORENCIA. En cas de réaction allergique ou
 anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie intraveineuse
 ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement
 approprié mis en œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être
 définitivement arrêtée (voir rubrique Effets indésirables).
 Les médicaments qui
 affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer
 les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs
 malignes et influer sur les réponses aux vaccinations.
 concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs
 ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de
 l'abatacept sur le système immunitaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
 Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir rubrique Effets indésirables).
 Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections
 graves sont apparues chez des patients ayant un traitement
 immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie
 sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement
 par ORENCIA ne doit pas être initié chez des patients atteints
 d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées.
 Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA
 chez les patients présentant des antécédents d'infections récurrentes
 ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue d'une
 infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire
 l'objet d'une surveillance étroite. L'administration d'ORENCIA doit
 être arrêtée en cas d'une infection sévère.
 Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot contrôlées versus placebo;
 cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les
 patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les
 patients avec une tuberculose latente n'est pas connu. Des cas de
 tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir
 rubrique Effets indésirables). Un dépistage de la tuberculose
 doit être effectué avant toute initiation de traitement par ORENCIA.
 Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en
 Des cas de
 réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de
 traitements anti-rhumatismaux. Par conséquent, avant le début du
 traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale doit
 être effectué conformément aux recommandations publiées.
 par thérapie immunosuppressive, tel qu'ORENCIA, peuvent être associés à
 une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des
 symptômes neurologiques évoquant une LEMP se manifestent sous
 traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et
 des mesures de diagnostique appropriées doivent être entreprises.
 la fréquence des tumeurs malignes chez les patients traités par
 l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2% et de 0,9%
 (voir rubrique Effets indésirables). Les patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques.
 Dans des études de
 carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des
 tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette
 observation n'est pas connue (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
 Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs
 malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers
 cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des patients recevant
 ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un examen
 périodique de la peau est recommandé chez tous les patients, en
 particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.
 par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à
 l'exception des vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas
 être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3
 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système
 immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de
 certaines immunisations (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
 Un total de 404
 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou
 plus, ont reçu de l'abatacept par voie intraveineuse lors d'essais
 cliniques contrôlés versus placebo. Un total de 270 patients
 âgés de 65 ans ou plus, dont 46 patients âgés de 75 ans ou plus, ont
 reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée lors d'essais cliniques
 contrôlés. En administration intraveineuse, la fréquence d'infections
 sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de
 plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65
 ans. De façon similaire, en administration sous- cutanée, la fréquence
 des infections sévères et des tumeurs malignes était plus élevée chez
 les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux
 ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs
 malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale,
 cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique Effets indésirables).
 l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus
 auto-immuns chez l'adulte, par exemple l'aggravation d'une sclérose en
 plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le
 traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la
 formation d'auto- anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et
 des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).
 contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie,
 c'est à dire qu'il est essentiellement ‘sans sodium'.
 L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des essais cliniques contrôlés versus
 placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un
 inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères
 que les patients ayant reçu un inhibiteur du TNF seul. Par conséquent,
 l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF n'est
 Dans les études de pharmacocinétique,
 la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le méthotrexate,
 les AINS et les corticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
 Aucun problème majeur de sécurité n'a
 été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association avec
 la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.
 d'abatacept avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
 agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept
 sur le système immunitaire.
 Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le profil de sécurité et l'efficacité d'abatacept en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
 Les vaccins vivants ne doivent pas être
 administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3 mois
 suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission
 secondaire d'infection entre les personnes ayant reçu des vaccins
 vivants et des patients sousabatacept. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
 Des études exploratoires, en vue
 d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une
 vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux
 vaccinations antigrippale et antipneumococcique chez des patients
 atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept peut
 atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe
 pas significativement la capacité à développer une réponse immunitaire
 cliniquement significative ou positive.
 L'abatacept a été évalué, dans une
 étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
 recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination
 antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont
 développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin
 antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des titres
 d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.
 L'abatacept a également été évalué,
 dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
 rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe
 saisonnière. Après une vaccination antigrippale chez des patients
 traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73
 des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au
 vaccin antigrippal trivalent, avec une augmentation des titres
 d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.
 n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez
 la femme enceinte. Dans les études pré-cliniques de développement
 embryo-foetal, aucun effet indésirable n'a été observé à des doses
 allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée
 sur l'aire sous courbe (AUC). Dans une étude de développement pré-et
 postnatal chez la rate, des modifications limitées de la fonction
 immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose
 chez l'homme de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
 ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si
 l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par abatacept.
 Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
 contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 semaines
 après la dernière administration d'abatacept.
 peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum
 des nourrissons nés d'une femme traitée par abatacept pendant sa
 grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque
 plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l'administration de
 vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero est inconnue. L'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero n'est pas recommandée pendant les 14 semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.
 le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On
 ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Un risque pour
 les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit
 être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines
 après la dernière administration.
 La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
 Seringue préremplie de un mL avec un protège aiguille de sécurité et poussoir à ailettes (piston orange).
 Boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
 seringue en verre de type I est munie d'un bouchon à revêtement en
 bromobutyle et d'une aiguille fixe en acier inoxydable recouverte par
 un protège aiguille rigide.
 ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre (+ seringue) de 250 mg
 ORENCIA 125 mg Injectable boîte de 4 stylos préremplis de 125 mg
 Abatacept 125 mg *
 Principes actifs : Abatacept
 Excipients : Saccharose , Poloxamer 188 , Phosphate monosodique monohydraté , Phosphate disodique anhydre , Eau pour préparations injectables
 Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA24
 est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de
 l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à
 une partie Fc modifiée d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept
 est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans
 des cellules ovariennes de hamster chinois.
 module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à
 l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation
 complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les
 cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
 spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un
 second signal de co- stimulation. L'une des principales voies de
 co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la
 surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28
 exprimé sur les lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe
 sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement à
 CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les
 lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des
 lymphocytes T mémoires.
 Des études menées in vitro et
 sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
 humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro,
 l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par
 la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de
 cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du
 TNFα, de l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
 réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les
 taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine-2 (marqueur de
 l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les
 macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like»
 dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps
 produit par les plasmocytes), de la protéine C-réactive (marqueur de
 l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle
 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage
 tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont
 également été observées.
 Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
 et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été
 évalués dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle,
 contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes présentant
 une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American
 College of Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les
 patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations
 douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de
 nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.
 L'étude SC-I était une étude de non-infériorité, randomisée, en double
 aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
 fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui
 comparait l'efficacité et la tolérance de l'abatacept administré par
 voie sous-cutanée et intraveineuse chez des patients atteints de
 polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate (MTX) en
 association, et présentant une réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).
 les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de
 l'abatacept ont été évalués versus placebo chez des patients présentant
 une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le méthotrexate
 à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et
 l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. Dans
 l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
 été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un
 inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du TNF était arrêté avant la
 randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient
 autorisés.L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de
 l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde
 active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements
 de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI,
 l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués
 chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde
 (FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2),
 atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce érosive (depuis 2 ans au
 plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du
 méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. Dans l'étude SC-I,
 l'objectif était de démontrer la non-infériorité de l'efficacité et la
 comparabilité de la tolérance de l'abatacept par voie sous-cutanée, par
 rapport à l'administration intraveineuse, chez des patients avec une PR
 active modérée à sévère et présentant une réponse inadéquate au MTX.
 L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le profil de sécurité
 de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie
 sous-cutanée, sans dose de charge par voie intraveineuse et en
 association au MTX, chez des patients présentant une PR active modérée
 à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par
 MTX. Dans l'étude SC- III, l'abatacept administré par voie sous-cutanée
 en association avec le méthotrexate, ou abatacept en monothérapie, a
 été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans
 l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien
 possible de la rémission sans traitement après l'arrêt complet du
 traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une
 polyarthrite rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide
 (moyenne du DAS28-CRP-CRP 5,4 ; durée moyenne des symptômes inférieure
 à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic (par exemple
 des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test
 anti-CCP2 et/ou FR+, érosions articulaires à l'inclusion).
 patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la
 dose de 2 ou 10 mg/kg ou du placebo pendant 12 mois. Les patients des
 études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe
 d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV
 et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour
 les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100
 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Dans l'étude
 SC-I, l'abatacept était administré aux patients par voie sous-cutanée
 après une dose de charge unique d'abatacept par voie intraveineuse,
 puis toutes les semaines. Les patients continuaient de prendre leur
 dose habituelle de MTX à partir de la randomisation. Les patients de
 l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept
 ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois. Cette étude a été
 poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes
 abatacept et infliximab.
 les études I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II et SC-III respectivement
 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 1 371, 646 et 351 patients adultes ont
 tableau 2 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant
 atteint des réponses ACR 20, 50 et 70 dans l'étude II (patients
 présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III
 (patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF)
 dans l'étude VI (patients naïfs de traitement par méthotrexate) et dans
 l'étude SC-I (abatacept par voie sous-cutanée).
 des patients traités par abatacept dans les études II et III, une
 amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 versus
 placebo a été observée après l'administration de la première dose (jour
 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la
 durée des études. Dans l'étude VI, une amélioration statistiquement
 significative de la réponse ACR 20 chez les patients traités par
 abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par
 méthotrexate plus placebo a été observée au 29ème jour et s'est
 maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude II, 43% des
 patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont
 obtenu une réponse ACR 20 à 12 mois.
 l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) était
 non-inférieur à des perfusions intraveineuses (IV) d'abatacept, en
 termes de réponses ACR 20 jusqu'à 6 mois de traitement. Les patients
 traités par l'abatacept par voie sous-cutanées ont également atteint
 des réponses ACR 50 et 70 similaires à celles des patients recevant de
 l'abatacept par voie intraveineuse à 6 mois.
 Dans les 3 groupes de
 poids corporel, aucune différence de réponse clinique n'a été observée
 entre l'abatacept par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Dans
 l'étude SC-I, au jour 169 avec abatacept sous-cutané ou intraveineux,
 les taux de réponse ACR 20 étaient respectivement de 78,3% (472/603 SC)
 et 76,0% (456/600 IV) chez les patients < 65 ans, versus 61,1%
 (55/90 SC) et 74,4% (58/78 IV) pour les patients ≥ 65 ans.
 Tableau 3: Réponses cliniques lors des essais contrôlés
 Administration par voie intraveineuse Administration par voie sous-cutanée
 MTX-Naïfs Réponse inadéquate au MTX Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Réponse inadéquate au MTX
 Etude VI Etude II Etude III Etude SC-I
 Taux de réponse Abatacepta + MTX
 n = 256 Placebo + MTX
 n = 253 Abatacepta + MTX
 n = 424 Placebo + MTX
 n = 214 Abatacepta +DMARDb
 n = 256 Placebo + DMARDb
 n = 133 Abataceptf SC + MTX
 n=693 Abataceptf IV + MTX
 à J15 24% 18% 23%* 14% 18%** 5% 25% 25%
 à 3 mois 64% ††
 53% 62%*** 37% 46%*** 18% 68% 69%
 à 6 mois 75% †
 62% 68%*** 40% 50%*** 20% 76% §
 à 12 mois 76% ‡
 62% 73%*** 40% NAd
 à 3 mois 40% ‡
 23% 32%*** 8% 18%** 6% 33% 39%
 à 6 mois 53% ‡
 38% 40%*** 17% 20%*** 4% 52% 50%
 à 12 mois 57% ‡
 42% 48%*** 18% NAd
 à 3 mois 19% †
 10% 13%*** 3% 6% ††
 1% 13% 16%
 à 6 mois 32% †
 20% 20%*** 7% 10%** 2% 26% 25%
 à 12 mois 43% ‡
 27% 29%*** 6% NAd
 Réponse clinique majeurec
 27% ‡ 12% 14%*** 2% NAd NAd NA NA
 Rémission DAS28- CRPe
 à 6 mois 28% ‡
 15% NA NA NA NA 24% §§
 à 12 mois 41% ‡
 23% NA NA NA NA NA NA
 ‡ p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
 § IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
 §§ Données présentées en ITT dans la table
 a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
 b Les traitements de fond associés ont
 inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
 chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide,
 azathioprine, sels d'or et anakinra.
 c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
 d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
 e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
 f Données per protocol présentées dans
 le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par
 voie sous-cutanée (SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
 la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les
 réponses ACR 20, 50 et 70 ont été durables et se sont maintenues sur
 des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans, respectivement,
 chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses
 ACR ont été évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR
 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70. Dans l'étude II,
 les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de
 réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans
 l'étude III, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients
 avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et 23% de réponses
 ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez
 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54%
 de réponses ACR 70. Dans l'étude SC-I, les réponses ACR étaient
 évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) de réponses ACR 20, 66% (277/423)
 de réponses ACR 50 et 45% (191/425) de réponses ACR 70.
 d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non
 incluses dans la réponse ACR, telle que la raideur matinale,
 l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
 Réponse DAS28
 de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity
 Score 28. Une amélioration significative du DAS a été observée dans les
 études II, III, V et VI comparativement au placebo ou au comparateur.
 l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion
 significativement plus élevée de patients dans le groupe abatacept plus
 méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
 comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La
 réponse à 1 an dans le groupe abatacept s'est maintenue pendant la
 Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
 essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le
 profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept par voie
 intraveineuse ou de l'infliximab versus placebo chez des patients
 présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère
 principal était la variation moyenne à 6 mois du DAS28 chez les
 patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités
 par placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du
 profil de sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de
 l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante
 sous abatacept et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la
 partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les résultats étaient
 similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR
 observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12
 mois, sous abatacept, une amélioration supplémentaire a été observée. A
 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et
 51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7)
 et 2,7% (3) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo,
 respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6%
 (93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9%
 (3) et 8,5% (14) dans les groupes abatacept et infliximab,
 respectivement. La période en ouvert de l'étude a permis d'évaluer la
 capacité de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets
 initialement randomisés sous abatacept et l'efficacité chez les sujets
 passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à J
 365 par rapport à J0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s'est
 maintenue jusqu'à J 729 (- 3,34) chez les patients qui ont continué
 avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement reçu de
 l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne
 du score DAS28 par rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de
 2,48 à jour 365.
 Etude SC-II: abatacept versus adalimumab
 essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour
 l'investigateur), a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et
 l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC)
 hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV), versus
 l'adalimumab en administration sous-cutanée toutes les deux semaines,
 chacun en association au MTX, chez des patients présentant une réponse
 inadéquate au MTX (étude SC-II). Le critère principal montrait une
 non-infériorité (marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après
 12 mois de traitement, 64,8% (206/318) dans le groupe abatacept SC et
 63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre les
 traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6,
 9,2], avec des réponses comparables durant la période de 24 mois. Les
 valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient de 59,7% (190/318)
 dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe
 adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12
 mois et à 24 mois étaient cohérentes et similaires pour l'abatacept et
 l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur standard; ES) du
 DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC
 à 95%: 2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: 2,50, -2,17] à 24
 mois dans le groupe abatacept et dans le groupe adalimumab,
 respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24
 mois, 50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe
 abatacept et 53,3% (130/244) [IC à 95%: 47,0, 59,5] des patients du
 groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par
 rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps
 et à 24 mois, était également similaire entre les groupes abatacept SC
 et adalimumab SC.
 L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans.
 les effets indésirables, le profil de sécurité général était similaire
 entre les deux groupes au cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets
 indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et 50% (164/328)
 des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets
 indésirables graves ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1%
 (20/328) des patients de chaque groupe respectif. A 24 mois, 20,8%
 (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients
 sous adalimumab avaient arrêté le traitement.Dans l'étude SC-II, des
 infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients
 traités par abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à
 l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328) des patients traités par
 adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de
 traitement au cours des 24 mois. La fréquence des réactions locales au
 site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à 12 mois
 (p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour
 abatacept SC et adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de
 l'étude, des troubles auto-immuns de sévérité légère à modérée ont été
 rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par
 abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis,
 phénomène de Reynaud, érythème noueux).
 Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate
 Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le méthotrexate
 (abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate
 en monothérapie (groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12
 mois de traitement, et le maintien de la rémission
 sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients
 adultes, MTX-naïfs atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très
 active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt complet du
 traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de
 la maladie) dans les trois
 bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate,
 abatacept ou méthotrexate seul) chez la majorité des patients (Tableau
 Tableau 4: Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
 Nombre de patients Abatacept SC+ MTX
 n = 119 MTX
 n = 116 Abatacept SC
 Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
 DAS28-Rémissiona
 60,9% 45,2% 42,5%
 Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX 2,01 (1,18 ; 3.43) N/A 0,92 (0,55 ; 1.57)
 Valeur du p 0,010 N/A N/A
 Rémission Clinique SDAIb
 42,0% 25,0% 29,3%
 Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX
 17,02 (4,30 ; 29.73) N/A 4,31 (- 7,98 ; 16.61)
 Rémission Clinique Booléenne 37,0% 22,4% 26,7%
 Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX 14,56 (2,19 ; 26.94) N/A 4,31 (- 7,62 ; 16.24)
 de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois (6 mois
 d'arrêt complet du traitement)
 14,8% 7,8% 12,4%
 Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX 2,51 (1,02 ; 6.18) N/A 2,04 (0,81 ; 5.14)
 Valeur du p 0,045 N/A N/A
 a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
 b critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)
 l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement
 (les groupes abatacept + MTX, abatacept en monothérapie, MTX) ont été
 globalement similaires. Pendant la période de traitement de 12 mois,
 des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4%
 (48/116), et 44,0% (51/116) et des effets indésirables graves ont été
 rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9% (1/116) des patients
 traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves
 ont été rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des
 dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur
 une période de 2 ans dans les études II, VI et SC-II. Les résultats ont
 été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant
 (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement
 Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par abatacept
 et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association
 d'abatacept et de méthotrexate a réduit le taux de progression des
 dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et du
 méthotrexate après 12 mois de traitement (voir tableau 5). Le taux de
 progression des dommages structuraux au cours de la deuxième année
 était significativement plus faible qu'au cours de la première
 année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les
 sujets inclus dans l'extension à long terme après un an de traitement
 en double aveugle ont tous reçu un traitement par abatacept et un suivi
 de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème
 année. Les données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé»
 utilisant la variation moyenne du score total par rapport à la visite
 annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre
 la 1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et
 la 3ème année (n=293, 130), de 0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème
 année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233, 114)
 entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement
 randomisés sous abatacept plus MTX et placebo plus MTX, respectivement.
 Tableau 5: Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de l'étude II
 Paramètre Abatacept + MTX
 n = 391 Placebo + MTX
 n = 195 Valeur du pa
 Score de Sharp total 1,21 2,32 0,012
 Score d'érosion 0,63 1,14 0,029
 Score de pincement 0,58 1,18 0,009
 a analyses non paramétriques
 l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était
 significativement plus faible chez les patients traités par abatacept
 plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
 placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept
 plus méthotrexate et 53% (128/242)
 des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de
 progression (STS ≤ 0). La progression des dommages structuraux était
 plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en continu
 d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux
 patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate plus un placebo
 (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous abatacept plus
 méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en
 période de 12 mois en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un
 traitement continu par abatacept plus méthotrexate et 48% (92/192) des
 patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
 passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.
 l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués
 radiologiquement et exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la
 valeur initiale du score total de Sharp modifié par van der Heijde
 (STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans
 les deux groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart
 type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13
 ± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de
 pincement articulaire (0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes
 abatacept (n=257) et adalimumab (N=260), respectivement.
 Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe abatacept
 + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux
 comparativement au groupe MTX, comme l'indique la différence moyenne de
 traitement du groupe abatacept + MTX par rapport au groupe de MTX de
 traitement (tableau 6).
 Tableau 6: Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
 Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs.
 MTX à 12 Mois (IC 95%)*
 IRM Score d'Erosion -1,22 (-2,20 ; -0.25)
 IRM Score Ostéite/Œdème osseux -1,43 (-2,68 ; -0.18)
 IRM Score Synovite -1,60 (-2,42 ; -0,78)
 * n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
 les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités
 fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment
 Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
 santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé
 dans l'étude I. Dans l'étude SC- I, l'amélioration par rapport à
 l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps
 était similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse.
 Les résultats des études II, III et VI sont présentés dans le tableau 6.
 Tableau 7: Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
 Naïf de Méthotrexate Réponse inadéquate au Méthotrexate Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
 Etude VI Etude II Etude III
 Score HAQ DIP c Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta +traitements de fondb
 Placebo + traitements de fondb
 Score moyen à J0 1,7 (n=254) 1,7 (n=251) 1,69 (n=422) 1,69 (n=212) 1,83 (n=249) 1,82 (n=130)
 Amélioration moyenne par rapport à J0
 à 6 mois 0,85 (n=250) 0,68 (n=249) 0,59*** (n=420) 0,40 (n=211) 0,45*** (n=249) 0,11 (n=130)
 à 12 mois 0,96 (n=254) 0,76 (n=251) 0,66*** (n=422) 0,37 (n=212) NAe
 Pourcentage de patients avec une amélioration cliniquement significatived
 à 6 mois 72% †
 63% 61%*** 45% 47%*** 23%
 à 12 mois 72% †
 62% 64%*** 39% NAe
 *** p < 0,001, abatacept versus placebo.
 † p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
 traitements de fond associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments
 suivants: méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine,
 leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
 c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en
 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger,
 marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et activités.
 d Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.
 e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
 l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement
 significative à 12 mois, respectivement 88% et 85% des patients ont
 conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes
 en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités
 fonctionnelles s'est maintenue sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans
 et 2 ans, respectivement.
 l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme
 mesure d'amélioration cliniquement significative de la fonction
 physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial de > 0,3)
 était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au
 groupe MTX au mois 12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence
 de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par rapport au groupe MTX.
 Résultats de qualité de vie
 La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à 6
 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement
 et statistiquement significative a été observée dans le groupe
 abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
 SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle
 physique, la douleur corporelle, l'état
 général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle
 émotionnel, santé mentale), aussi bien que le Résumé des Composantes
 Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales (RCM).
 Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le
 groupe abatacept plus méthotrexate comparativement au groupe
 méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM et s'est
 maintenue pendant deux ans.
 VII: Profil de sécurité de l''abatacept chez les patients avec ou sans
 fenêtre thérapeutique aprèstraitement préalable par un inhibiteur du TNF
 étude en ouvert d'abatacept par voie intraveineuse en association à des
 DMARDs non-biologiques a été menée chez des patients avec une
 polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse inadéquate
 à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d'au moins 2 mois;
 n=449) ou à des traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique;
 n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le critère principal, la
 fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et
 les arrêts de traitements
 dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient
 similaires entre ceux ayant reçu un traitement par un inhibiteur du TNF
 avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement au moment de
 l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.
 Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique
 et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des deux
 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus
 placebo (Etudes RPs-I et RPs-II) chez l'adulte, âgé de 18 ans et plus.
 Les patients avaient une RPs active (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3
 articulations douloureuses) malgré un traitement antérieur par DMARD et
 avaient une lésion cutanée psoriasique caractéristique d'au moins 2 cm de diamètre.
 l'étude RPs-I, 170 patients ont reçu du placebo ou de l'abatacept par
 voie intraveineuse le jour 1, 15, 29 et puis tous les 28 jours par la
 suite en double aveugle pendant 24 semaines, suivie d'une période en
 ouvert abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse tous les 28 jours. Les
 patients ont été randomisés pour recevoir du placebo ou l'abatacept 3
 mg/kg, 10 mg/kg ou deux doses de 30 mg/kg suivi de 10 mg/kg, sans
 modification de doses pendant 24 semaines, suivi d'une période en
 ouvert à la dose d'abatacept par voie intraveineuse 10 mg/kg mensuel.
 Les patients pouvaient recevoir de façon concomitante des doses stables
 de méthotrexate, de corticostéroïdes à faible dose (équivalent à ≤ 10 mg de prednisone) et/ou des AINS pendant l'essai.
 l'étude RPs-II, 424 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir en
 double aveugle des doses hebdomadaires par voie sous-cutané (SC) de
 placebo ou d'abatacept 125 mg sans dose de charge pendant 24 semaines,
 suivi d'une période en ouvert dose d'abatacept 125 mg par voie
 sous-cutanée hebdomadaire. Les patients pouvaient recevoir de façon
 concomitante des doses stables de méthotrexate, de sulfasalazine, de
 leflunomide, d'hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose
 (équivalent à ≤ 10 mg de
 prednisone) et/ou d'AINS pendant l'essai. Les patients qui n'ont pas
 atteint au moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre
 d'articulation gonflées et douloureuses à la Semaine 16 ont reçu de
 l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
 critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude
 RPs-II était la proportion de patients ayant une réponse ACR 20 à la
 Semaine 24 (jour 169).
 pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose
 recommandée d'abatacept dans les études RPs-I (10 mg/kg par voie
 intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
 Tableau 8: Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les étude s RPs-I et RPs-II
 RPs-I a
 RPs-II b,c
 N=40 Placebo
 N=42 Différence estimée
 (IC 95%) Abatacept
 125 mg SC
 N=213 Placebo
 N=211 Différence estimée
 ACR 20 47,5%* 19,0% 28,7 (9,4 ; 48.0) 39,4%* 22,3% 17,2 (8,7 ; 25.6)
 ACR 50 25,0% 2,4% 22,7 (8,6 ; 36.9) 19,2% 12,3% 6,9 (0,1 ; 13.7)
 ACR 70 12,5% 0% 12,5 (2,3 ; 22.7) 10,3% 6,6% 3,7 (-1,5 ; 8.9)
 * p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
 a 37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
 b 61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
 patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre
 d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16 ont atteint les
 critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
 Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un traitement
 par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125
 mg par voie sous- cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à
 la Semaine 24 dans l'ensemble des populations étudiées.
 Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été
 observées avec l'abatacept versus le placebo indépendamment du
 traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite étude
 RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie
 intraveineuse versus placebo chez les patients naifs de traitement par
 inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et chez
 les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8%
 vs 16,7%, respectivement. Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec
 abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
 naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2%
 (différence estimée [IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients
 ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de 36,4% vs 22,3%
 respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
 réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec
 l'abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit
 le traitement DMARD non biologique concomitant. Les réponses ACR 20
 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les
 patients qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3%
 vs 12,1%, respectivement (différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ;
 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD non
 biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence
 estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ; 28,81]). Les réponses cliniques ont été
 maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les études
 RPs-I et RPs-II.
 Evaluation structurale
 Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique (≤
 0 par rapport à l'inclusion) évaluée sur radiographies, par le score
 total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus élevée
 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée(42,7%) comparé au placebo
 (32,7%) (différence estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
 Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution ≥
 0,30 par rapport l'inclusion du score HAQ-DI était de 45,0% avec
 l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo (différence
 estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude
 RPs-II, la proportion de patients avec au moins une diminution ≥
 0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de 31,0% avec
 abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1
 ; 15,6]).
 des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec
 un traitement continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
 changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par
 abatacept n'a été observé au cours de la période en double aveugle de
 24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs avaient un
 psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans
 l'étude RPs-I et de 4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les
 proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont été
 de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée
 [IC 95%] 14,3 [-15,3 ; 43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu
 une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept vs 4,8% avec le
 placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude
 RPs-II, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50
 était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec placebo (différence estimée
 [IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu
 une réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
 Population pédiatrique dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
 L'efficacité de l'abatacept sous-cutané chez l'enfant âgé de 2 à 17 ans est fondée sur l'exposition pharmacocinétique
 et sur une extrapolation de l'efficacité établie de l'abatacept par
 voie intraveineuse chez les patients atteints d'AJIp ainsi que de
 l'abatacept sous-cutané chez les patients adultes atteints de PR et
 elle est étayée par les données d'une étude clinique en cours. Dans le
 cadre de cette étude, des enfants et des adolescents atteints d'AJIp
 active modérée à sévère, âgés de 2 à 17 ans (46 patients au sein de la
 cohorte 2-5 ans et 173 patients au sein de la cohorte 6-17 ans),
 présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un
 DMARD, pouvant inclure des produits biologiques, ont été
 traités. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'abatacept
 sous-cutané ont été évaluées lors d'une étude à bras unique en ouvert
 avec un critère d'évaluation principal la stabilité de la concentration
 minimale (Cmin) à 4 mois (période à court terme) dans la cohorte de
 patients âgés de 6 à 17 ans. Les patients ont poursuivi le traitement
 par abatacept dans le cadre d'une étude d'extension en cours, en
 ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité à long
 terme pendant 20 mois supplémentaires.
 l'inclusion, 79% des 219 patients inclus et traités dans l'étude
 prenaient du méthotrexate (dose moyenne à l'entrée dans l'étude, 12,3
 mg/m2 /semaine) et 21 % des
 patients recevaient de l'abatacept en monothérapie. Sur les 219
 patients inclus dans l'étude, 56 (25,6 %) avaient déjà reçu un
 traitement par traitement DMARD biologique (notamment par inhibiteurs
 du TNF ou tocilizumab).
 patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 10,6 ans avec une durée
 moyenne de la maladie de 2,4 ans. Ils avaient une pathologie active, un
 nombre moyen d'articulations actives de 11,8, un nombre moyen
 d'articulations avec perte de mobilité de 10,3 ; et un taux moyen de
 protéine C-réactive (CRP) élevé, 1,24 mg/dL, à l'inclusion.
 les 219 patients traités, 205 ont terminé la période à court terme, et
 200 ont intégré la période d'extension à long terme qui est en cours.
 Au sein de la cohorte 2-5 ans, 24 patients sont restés 2 ans, et 15
 patients sont actuellement dans la période de 2 ans. Au sein de la
 cohorte 6-17 ans, 132 patients sont restés 2 ans.
 Les taux de réponse au terme de l'exposition à court terme sont résumés dans le Tableau 9 :
 Tableau 9 : Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec
 réponse ACR Pedi ou maladie inactive à la fin de la période à court
 terme (4 mois)
 Âge compris entre 2 et 17 ans
 ACR Pedi 30 84,5%
 ACR Pedi 50 75,3%
 ACR Pedi 70 57,1%
 ACR Pedi 90 34,7%
 ACR Pedi 100 20,1%
 Maladie Inactive* 34,2%
 * Aucune articulation active, évaluation globale de la sévérité de la maladie par le médecin ≤ 10 mm et CRP ≤ 0,6 mg/dL.
 Les résultats de réponses ACR Pedi et de maladie inactive se sont maintenus pendant 2 ans.
 enfants et adolescents atteints d'AJIp active modérée à sévère, âgés de
 6 à 17 ans ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à
 au moins un DMARD, y compris des produits biologiques,
 ont été inclus. Le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
 par voie intraveineuse ont été évalués par une étude en trois parties.
 La Période A était une période d'induction de 4 mois en ouvert destinée
 à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au
 moins une réponse ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient
 randomisés dans une phase de retrait du traitement en double aveugle
 (Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant
 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJIp telle que définie dans l'étude. A
 moins qu'ils soient sortis d'essai pour des raisons d'intolérance, tous
 les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la
 Période B ou qui étaient non-répondeurs pendant la Période A avaient la
 possibilité d'entrer dans la Période C d'extension en ouvert qui
 évaluait le profil de sécurité et l'efficacité à long terme.
 la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux
 jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient évalués au jour 113. Durant la
 Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose moyenne au
 début de l'essai: 13,2 mg/m2 /semaine)
 tandis que 26% recevaient de l'abatacept en monothérapie. Parmi les 190
 patients entrés dans l'essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un
 traitement par inhibiteur du TNF.
 répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans
 la Période B, phase de retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de
 l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI.
 Une poussée était définie par :
 Une aggravation de 30% ou plus d'au moins 3 des 6 composants du score ACR Pedi
 Une amélioration de 30% ou plus d'au maximum 1 des 6 composants du score ACR Pedi
 aggravation d'au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l'échelle visuelle
 analogique si l'évaluation globale par les parents ou par le médecin
 était utilisée pour définir la poussée
 aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations
 actives ou les articulations avec limitation de la mobilité étaient
 utilisés pour définir la poussée
 patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée
 moyenne de la maladie de 4,4 ans. Ils avaient une pathologie active,
 avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives de 16 et
 un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16; et des
 niveaux élevés de protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de
 VS (moyenne : 32 mm/h). Lorsque la maladie s'est déclarée, ils
 présentaient les sous-types d'AJIp suivants : oligoarticula ire (16%),
 polyarticulaire (64% ; 20% du nombre total étaient positives au facteur
 rhumatoïde) et systémique (20%).
 les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190)
 ont atteint une réponse ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en
 Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les sous-types
 d'AJIp étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate.
 Parmiles 133 patients (70%) sans traitement inhibiteur du TNF
 préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30 ;
 parmi les les 57 patients qui avaient reçu un traitement inhibiteur du
 TNF préalable, 22 (39%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.
 la Période B, le délai jusqu'à une poussée de la maladie pour les
 patients randomisés dans le bras placebo était significativement plus
 court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept (critère
 principal, p=0,0002, log-rank test). Durant la Période B, un nombre
 significativement plus important de patients recevant le placebo ont eu
 une poussée (33/62; 53%) versus ceux maintenus sous abatacept (12/60;
 20%; test du chi2; p<0,001). Le risque de survenue d'une poussée
 pour les patients poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de
 ce qu'il était pour les patients traités par placebo (estimation du
 risque relatif=0,31; IC à 95% 0,16, 0,59).
 plupart des patients randomisés dans la Période B sont entrés dans la
 Période C (58/60 ayant reçu de l'abatacept dans la Période B; 59/62
 ayant reçu le placebo), comme l'ont fait 36 des 47 patients non
 répondeurs dans la Période A (n=153 patients au total).
 taux de réponse à la fin de la Période A, à la fin de la Période B et
 après 5 ans d'exposition en Période C sont résumés dans le Tableau 10 :
 Tableau 10 : Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec une réponse ACR ou une maladie inactive
 Fin de la Période A (jour 113) Fin de la Période Ba (jour 169) Période Cb (jour 1765)
 Abatacept Abatacept Placebo Groupe abatacept en Période B Groupe placebo en Période B Non-répondeurs en Période A
 n=190 n=58 n=59 n=33 n=30 n=13
 ACR30 65 85 68 97 87 69
 ACR50 50 79 53 94 80 69
 ACR70 28 55 31 79 63 54
 ACR90 13 41 15 67 40 39
 Maladie Inactive Non évalué 31 10 52 33 31
 a jour 169 Dernière observation rapportée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités durant la période C
 b Tel qu'observé
 participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients
 ayant reçu de l'abatacept en Période B, 30 des 59 patients ayant reçu
 le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs en Période
 A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était
 de 1815 jours (fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux
 patients (67%) avaient reçu au moins 1080
 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les
 patients avaient reçu au préalable au moins 4 mois de traitement par
 abatacept en ouvert lors de la Période A.
 Code ATC : L04AA24
 Classe pharmacothérapeutique : Abatacept
 Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes et services de rhumatologie, de médecine interne ou de pédiatrie. Médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication(JO du 01/04/2014) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, en association avec le méthotrexate (MTX), le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARD) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF). Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate (MTX).
 Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 69256710
 Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué
 Laboratoire titulaire AMM : Bristol-myers squibb (04/10/2012)


type: caselaw

jurisdiction: EU

text:
 4.12.2010
 ES
 Diario Oficial de la Unión Europea
 C 328/9
 Sentencia del Tribunal de Justicia (Sala Quinta) de 7 de octubre de 2010 — Comisión Europea/República de Eslovenia
 (Asunto C-49/10) (1)
 (Incumplimiento de Estado - Medio ambiente - Directiva 2008/1/CE - Prevención y control integrados de la contaminación - Condiciones para la concesión de permisos para instalaciones existentes - No adaptación del Derecho interno en el plazo señalado)
 2010/C 328/13
 Lengua de procedimiento: esloveno
 Partes
 Demandante: Comisión Europea (representante: A. Alcover San Pedro, agente)
 Demandada: República de Eslovenia (representante: N. Pintar Gosenca, agente)
 Objeto
 Incumplimiento de Estado — Infracción del artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2008/1/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de enero de 2008, relativa a la prevención y al control integrados de la contaminación (DO L 24, p. 8) — Condiciones para la concesión de permisos para instalaciones existentes — Obligación de garantizar que dichas instalaciones sean explotadas con arreglo a los requisitos de la Directiva.
 Fallo
 1)
 Declarar que la República de Eslovenia ha incumplido las obligaciones que le incumben en virtud del artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2008/1/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de enero de 2008, relativa a la prevención y al control integrados de la contaminación, al no haber adoptado las medidas necesarias en materia de concesión de permisos para las instalaciones industriales.
 2)
 Condenar en costas a la República de Eslovenia.
 (1) DO C 80, de 27.3.2010.