type: legislation

jurisdiction: EU

text:
 Avis juridique important
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 31991L0507
 Directive 91/507/CEE de la Commission du 19 juillet 1991 modifiant l'annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais des médicaments
 Journal officiel n° L 270 du 26/09/1991 p. 0032 - 0052 édition spéciale finnoise: chapitre 13 tome 21 p. 0116 édition spéciale suédoise: chapitre 13 tome 21 p. 0116
 DIRECTIVE DE LA COMMISSION du 19 juillet 1991 modifiant l'annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais des médicaments (91/507/CEE)LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES, vu le traité instituant la Communauté économique européenne, vu la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais des médicaments (1), modifiée en dernier lieu par la directive 89/341/CEE (2), vu la directive 89/342/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes (3), et notamment son article 5, vu la directive 89/343/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques (4), et notamment son article 7, vu la directive 89/381/CEE du Conseil, du 14 juin 1989, élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives aux spécialités pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains (5), et notamment son article 6, considérant que, à la suite de l'adoption des directives 89/342/CEE, 89/343/CEE et 89/381/CEE, il est nécessaire de modifier l'annexe de la directive 75/318/CEE en prévoyant des dispositions spéciales pour l'essai des médicaments immunologiques, des médicaments radiopharmaceutiques et des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains; considérant qu'il est en outre nécessaire d'adapter au progrès technique les dispositions existantes de l'annexe de la directive 75/318/CEE, notamment eu égard à la nature particulière des médicaments issus des procédés mentionnés à la liste A et au premier tiret de la liste B de l'annexe de la directive 87/22/CEE du Conseil (6); considérant que les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l'avis du comité pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments, institué par l'article 2 ter de la directive 75/318/CEE, A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE: Article premier Le texte de l'annexe de la directive 75/318/CEE est remplacé par le texte de l'annexe de la présente directive. Article 2 1. Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive, à l'exception du paragraphe A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe, au plus tard le 1er janvier 1992; ils mettent en vigueur les dispositions nécessaires pour se conformer au paragraphe A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe au plus tard le 1er janvier 1995. Ils en informent immédiatement la Commission. 2. Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres. Article 3 La présente directive est adressée aux États membres. Fait à Bruxelles, le 19 juillet 1991. Par la Commission Martin BANGEMANN Vice-président (1) JO no L 147 du 9. 6. 1975, p. 1. (2) JO no L 142 du 25. 5. 1989, p. 11. (3) JO no L 142 du 25. 5. 1989, p. 14. (4) JO no L 142 du 25. 5. 1989, p. 16. (5) JO no L 181 du 28. 6. 1989, p. 44. (6) JO no L 15 du 17. 1. 1987, p. 38. ANNEXE INTRODUCTION Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 4 de la directive 65/65/CEE du Conseil (1) sont présentés en quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume II: Avis aux demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain dans les États membres de la Communauté européenne. Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Commission dans: La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume III et ses suppléments: Notes explicatives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain. Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmacotoxicologique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis aux autorités compétentes. La présente annexe contient des paragraphes à caractère général dont les dispositions s'appliquent à toutes les catégories de médicaments auxquels s'ajoutent des paragraphes définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments biologiques s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des procédés mentionnés à la liste A et au premier tiret de la liste B de l'annexe de la directive 87/22/CEE. Les États membres veillent à ce que les essais sur les animaux soient exécutés en conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil (2). (1) JO no L 147 du 9. 6. 1975, p. 13. PREMIÈRE PARTIE RÉSUMÉ DU DOSSIER A. Renseignements d'ordre administratif Le médicament faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et le nom du ou des principes actifs ainsi que par la forme pharmaceutique, le mode d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage. Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants du ou des principes actifs), et le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur. Le demandeur indique le nombre de volumes de documentation présentés à l'appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis. Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif copie de l'autorisation de fabriquer définie à l'article 16 de la directive 75/319/CEE du Conseil (1), ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l'article 4 bis de la directive 65/65/CEE tels qu'approuvés par les États membres et la liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée. B. Résumé des caractéristiques du produit Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit conformément à l'article 4 bis de la directive 65/65/CEE. En outre, le demandeur fournit des échantillons ou des maquettes de l'emballage, des étiquettes et des notices pour le médicament en question. C. Rapports d'experts Conformément à l'article 2 de la directive 75/319/CEE, des rapports d'experts doivent être présentés respectivement sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique, la documentation pharmacotoxicologique et la documentation clinique. Le rapport d'expert doit consister en une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais faits sur l'animal et sur l'homme et doit mettre en évidence toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il doit être rédigé de manière telle que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle et les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients du produit. Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert; y sont joints, chaque fois que possible, des tableaux ou des graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises à l'information contenue dans la documentation de base. Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont déclarés. (1) JO no L 11 du 14. 1. 1978, p. 18. DEUXIÈME PARTIE ESSAIS CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DES MÉDICAMENTS Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats des études de validation sont fournis. La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou la pharmacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question. A. Composition qualitative et quantitative des composants Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa point 3 de la directive 65/65/CEE, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1. Composition qualitative 1.1, Par « composition qualitative » de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description: - du ou des principes actifs, - du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût, aromatisants, etc., - des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade, tels que capsules ou gélules, enveloppes de capsules rectales, etc. Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. 1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après livraison par le fabricant, le principe actif s'entend comme la partie de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au marquage est décrit. Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des principes actifs. 2. Par « termes usuels » destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 4 deuxième alinéa point 3 de la directive 65/65/CEE: - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée, - pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro « E » qui leur est affecté dans la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration (1). 3. Composition quantitative 3.1. Pour donner la « composition quantitative » de tous les principes actifs du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser pour chaque principe actif, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance. Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée. Ces indications sont complétées: - pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution, - pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation, - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque principe actif par mesure. 3.2. Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule. 3.3. Pour les médicaments contenant un principe actif qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans un des États de la Communauté européenne, la composition quantitative d'un principe actif qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière pour ce même principe actif. 3.4. Pour les produits allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités d'activité biologique, sauf pour les produits allergènes bien définis dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume. 3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en principe(s) actif(s) en fonction de la masse des fractions actives, selon le point 3.3 ci-dessus, peut ne pas être applicable aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, la radioactivité est exprimée en becquerels à une date donnée et si nécessaire à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué. 4. Développement galénique 4.1. Le choix de la composition, des constituants et du récipient, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. 4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimique et radiochimique ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies. B. Description du mode de préparation 1. La description du mode de préparation, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa point 4 de la directive 65/65/CEE, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre. À cet effet, elle comporte au minimum: - l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants, - en cas de fabrication en continu tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini, - la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié, - la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini, - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit, - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre. 2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de préparation comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament radioactif. Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées. C. Contrôle des matières premières 1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par « matières premières » tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au paragraphe A point 1. Dans le cas: - d'un principe actif qui n'est pas décrit dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État membre ou - d'un principe actif décrit dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un État membre lorsqu'il est produit selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquels les monographies ne permettent donc pas un contrôle adéquat de la qualité, fabriqué par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant du principe actif. Dans ce cas, le producteur doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa points 7 et 8 de la directive 65/65/CEE, comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots notamment pour les principes actifs, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant. Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale. La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application de l'article 4 deuxième alinéa point 7 de la directive 65/65/CEE. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause. Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE. Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. (1) Les autorités compétentes peuvent demander également les valeurs pK/pH si elles estiment ces informations indispensables. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. La personne responsable de la mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. 1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes: a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques; b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu; celle-ci doit être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets; c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du produit, et en essais devant être pratiqués de routine; d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques; e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage; f) lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites; g) pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être indiqués; h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée. 1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité Les informations ci-après, concernant les principes actifs inscrits ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament: - forme cristalline et coefficients de solubilité, - taille des particules, le cas échéant après pulvérisation, - état d'hydratation, - coefficient de partage huile/eau (1). Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution. 2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Pour l'application du présent point, il faut entendre par « matières premières » toute substance utilisée dans la fabrication du médicament; cela comprend tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au paragraphe A point 1, ainsi que les matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, et aux constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés. La description des matières pemières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini. 2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà. 2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et, chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les agents incidents. Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé. 2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies; pour les sérums, des mélanges définis de matière première sont utilisés. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au niveau de la production. 2.4. Pour les produits allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la conservation. 2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés. Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés. 3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le matériel cible de l'irradiation. D. Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa points 7 et 8 de la directive 65/65/CEE, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication. Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs). Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le produit est essentiellement défini par son procédé de préparation. 2. Pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'OMS (Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée nationale d'un État membre. Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été établies; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en cours de fabrication. 3. les produits allergènes modifiés ou adsorbés sont caractérisés qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire, mais le plus tard possible dans le procédé de fabrication. E. Contrôles du produit fini 1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa points 7 et 8 de la directive 65/65/CEE, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. Les dispositions des monographies de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée d'un État membre, sur les formes pharmaceutiques, les immunosérums, les vaccins et les préparations radiopharmaceutiques sont applicables aux produits qui y sont définis. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans la pharmacopée d'un État membre, les procédures et critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'OMS (Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices. Si des procédures d'analyse et des limites autres que celles mentionnées dans les monographies de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans la pharmacopée nationale d'un État membre, sont mises en oeuvre, il faut démontrer que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique concernée, s'il était testé conformément à ces monographies. 1.1. Caractères généraux du produit fini Certains contrôles des caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les masses moyennes et les écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent pas à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée nationale des États membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables. En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs; ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si les autorités compétentes de l'État membre concerné l'estiment nécessaire. 1.2. Identification et dosage du ou des principes actifs L'identification et le dosage du ou des principes actifs seront réalisés soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément. Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication. Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de principe actif dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée. Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé. Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication. Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. 1.3. Identification et dosage des constituants de l'excipient Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification. La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE. Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés. 1.4. Essais d'innocuité Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit. 2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée nationale d'un État membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'OMS (Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices. 3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ± 10 %. Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides parent et descendant sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis. Pour les trousses, les spécifications du produit fini comprennent des essais de performance des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé. F. Essais de stabilité 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa points 6 et 7 de la directive 65/65/CEE, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de validité. Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les procédures d'analyse. Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions de conservation recommandées et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces mêmes conditions de conservation. Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de validité doit être indiqué. Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne. 2. Lorsqu'il n'est pas possible pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide d'autres essais. 3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être fournie pour les générateurs, les trousses et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée. (1) JO no L 15 du 17. 1. 1987, p. 29. (2) JO no L 145 du 11. 6. 1988, p. 35. TROISIÈME PARTIE ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES I. Introduction 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa point 8 de la directive 65/65/CEE, sont présentés conformément aux prescriptions ci-dessous. Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés en conformité avec les dispositions relatives aux principes de bonnes pratiques de laboratoire établies par les directives 87/18/CEE (1) et 88/320/CEE du Conseil (2). Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence: a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique; b) ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique. 2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée en tenant également compte de l'application éventuelle du produit sur une peau présentant des lésions et de l'absorption éventuelle à travers d'autres surfaces. Uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable, les essais de toxicité par administrations réitérées par voie générale, les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fonction reproductrice peuvent être éliminés. Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de toxicité foetale. Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles histologiques; les recherches sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisagées et le pouvoir cancérogène est recherché dans les cas prévus au paragraphe II E de la présente partie. 3. Pour les médicaments biologiques tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur. Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants: - les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence, - l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo/foetale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que le(s) principe(s) actif(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études. 4. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, cela est une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapeutique, c'est la propriété recherchée. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie d'administration donnée. 5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées. 6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du stockage, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée. II. Réalisation des essais A. Toxicité 1. Toxicité par administration unique Un essai de toxicité aiguë est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament dans les proportions et l'état physico-chimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même. L'essai de toxicité aiguë doit être effectué sur deux ou plusieurs espèces de mammifères de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant une exposition systémique à la substance. Cette étude doit porter sur les signes observés, notamment les phénomènes locaux. La durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des tissus ou des organes, cette durée étant généralement de quatorze jours, mais non inférieure à sept jours, sans toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation. Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'informations doit être obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude. Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de telle manière que les signes de toxicité aiguë soient mis en évidence et que les conditions de la mort soient déterminées dans une mesure aussi large que possible. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces appropriées et des informations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues; toutefois, une grande précision n'est pas exigée. Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu chez l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appropriées. Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets toxiques nouveaux. 2. Toxicité par administration réitérée (toxicité « subaiguë » et toxicité « chronique ») Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves: l'une à court terme d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme dont la durée dépend des conditions d'application clinique. Cette dernière épreuve a pour but de vérifier les limites d'innocuité expérimentale du produit examiné et sa durée habituelle est de trois à six mois. Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, une seule épreuve d'une durée de deux à quatre semaines sera réalisée. Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme, l'expérimentateur responsable juge convenable d'adopter des durées d'expérimentation différentes - par excès ou par défaut - de celles indiquées ci-dessus, il est tenu d'en fournir une justification adéquate. L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies. Les expérimentations par administrations réitérées devront être effectuées sur deux espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs, et le choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des administrations doivent être clairement indiqués. Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance du produit chez l'animal. Les conditions expérimentales et les contrôles mis en oeuvre doivent tenir compte de l'importance du problème envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance, chaque fois que cela est possible, et tout au moins en ce qui concerne les petits rongeurs. L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais chroniques à long terme peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. B. Examen de la fonction reproductrice Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction reproductrice devra être contrôlée de manière adéquate. C. Toxicité embryo/foetale et toxicité périnatale Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est administré à la femelle au cours de la gestation. Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui concerne la transposition des résultats à l'espèce humaine, on estime qu'ils permettent de recueillir des informations importantes lorsque les résultats montrent des accidents tels que résorptions, anomalies, etc. La non-réalisation de ces essais, soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas employés par les femmes susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra être justifiée d'une manière adéquate. En règle générale, des essais de toxicité embryo/foetale seront effectués sur deux espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui chez l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée. Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et de la signification statistique que les résultats doivent atteindre. D. Pouvoir mutagène L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les changements occasionnés par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre les successeurs différents, de façon permanente et héréditaire, de leurs prédécesseurs. Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance. Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. E. Pouvoir cancérogène Des expérimentations, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont habituellement exigées: a) pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus cancérogènes ou cocancérogènes; b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des manifestations suspectes; c) pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests du pouvoir mutagène ou à d'autres tests courts de cancérogenèse. De telles expérimentations peuvent également être demandées pour les substances entrant dans la composition des spécialités pharmaceutiques suceptibles d'être régulièrement administrées au cours d'une période substantielle de la vie. Les modalités de l'expérience sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. F. Pharmacodynamie On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement altérées. Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts. D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base des applications pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée avec l'appui des limites de confiance. D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une caractérisation générale du produit en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative que de la vie de relation, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles responsables des actions principales pour lesquelles le produit est proposé. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie. Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite de la répétition des doses doit être également recherchée. Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée. Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable. G. Pharmacocinétique On entend par pharmacocinétique le sort que le produit subit dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion. L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit. Les informations concernant la distribution, la biotransformation et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme. Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est nécessaire. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient. H. Tolérance locale Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (principes actifs et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physico-chimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques. QUATRIÈME PARTIE DOCUMENTATION CLINIQUE Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4 deuxième alinéa point 8 de la directive 65/65/CEE, sont donnés conformément aux prescriptions suivantes. On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires, malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi. La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et l'innoculté dans les conditions normales d'emploi du produit en question, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les avantages thérapeutiques doivent prévaloir sur les risques potentiels. A. Exigences générales Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 4 deuxième alinéa point 8 de la directive 65/65/CEE doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur la question de savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi il est exigé en premier lieu que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, aussi bien favorables que défavorables. Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions de la troisième partie de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le demandeur doit lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique: les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. B. Conduite des essais 1. Bonnes pratiques cliniques 1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées et mises en oeuvre et faire l'objet de rapports conformément aux bonnes pratiques cliniques. 1.2. Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et consigné. Le protocole d'essai (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en oeuvre et la documentation sont soumises par le promoteur et/ou l'investigateur pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis par écrit. 1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents et les procédures de vérification. 1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales. 2. Archivage La personne responsable de la mise sur le marché du médicament prend les mesures nécessaires à l'archivage de la documentation. a) L'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients pendant au moins 15 ans après l'achèvement ou l'interruption de l'essai; b) Les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le cabinet de consultation le permettent; c) Le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cela comprendra: - le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et le placebo, - les procédures opératoires standard, - tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre, - la brochure de l'investigateur, - le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai, - le rapport final, - le(s) certificat(s) d'audit, si disponible(s); d) Le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant pendant cinq ans après que le médicament ne soit plus autorisé. Tout changement de propriété des données doit être documenté. Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées. C. Présentation des résultats 1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif: - le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié, - le(s) certificat(s) d'audit, si disponible(s), - la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres, activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé; il présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai, - le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par l'investigateur principal. 2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande. 3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant: a) le nombre des patients traités, avec répartition par sexe; b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs; c) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe expérimental de contrôle: - n'a été soumis à aucune thérapeutique, - a reçu un placebo, - a reçu un médicament à effet connu, - a reçu un traitement autre que médicamenteux; e) la fréquence des effets secondaires constatés; f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières (vieillards, enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale), ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération; g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats en fonction de ces paramètres; h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité. 4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi et la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués. 5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur: a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage; b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément; c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais; d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi. 6. Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité. 7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en conséquence. Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations répétées et sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée. D. Pharmacologie clinique 1. Pharmacodynamique L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y compris: - la relation dose-effet et son évolution avec le temps, - la justification de la posologie et des conditions d'administration, - le mode d'action, si possible. Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites. La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique. 2. Pharmacocinétique Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites: - absorption (vitesse et intensité), - distribution, - métabolisme, - excrétion. Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques. 3. Interactions Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique. S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la pertinence clinique et de la relation avec l'énoncé concernant les interactions médicamenteuses dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à l'arlticle 4 bis point 5.6 de la directive 65/65/CEE. E. Biodisponibilité/bioéquivalence L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître des anomalies pouvant être en relation avec des propriétés pharmacodynamiques, par exemple une absorption variable. En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère nécessaire pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 4 deuxième alinéa point 8 i), ii) et iii) de la directive 65/65/CEE. F. Efficacité et sécurité cliniques 1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés et, si possible, randomisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe contrôle peut varier selon les cas; ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo. Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu. 2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participant à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté. 3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables. 4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants. 5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail. Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être planifiés de manière à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la transmission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée. Pour les vaccins et les produits allergènes, le suivi comprend des essais immunologiques appropriés, le cas échéant, des titrages d'anticorps. 6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doivent être discutées dans le rapport d'expert. 7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique anormales, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment: - de manière globale et - en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets. 8. Une évaluation critique de la sécurité relative, compte tenu des effets indésirables, doit être effectuée à propos: - de l'affection traitée, - des autres démarches thérapeutiques, - des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients, - des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie. 9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation, dans le but de diminuer l'incidence des effets indésirables. G. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi parce que: - les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets ou - l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets ou - des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements, l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes: a) le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'autorité compétente dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice-risque; b) le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier, et pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée; c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question. H. Expérience après mise sur le marché 1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament en question et de médicaments contenant le ou les mêmes principes actifs doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. Des informations provenant d'études à l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également fournies. Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux doses utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique. 2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles, afin que soit évaluée l'incidence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non vaccinées. 3. Pour les produits allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite. (1) JO no 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65. (2) JO no L 358 du 18. 12. 1986, p. 1.


type: wikipedia

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Archaický Homo sapiens (iné – skôr zriedkavé – názvy: archaický sapiens, raný Homo sapiens, pre významy uvedené tu v prvom podnadpise aj vyspelý Homo erectus; vedecký názov Homo sapiens archaicus je zriedkavý) je označenie pre dávnejšie nálezy druhu Homo sapiens, a to buď pri širokom chápaní druhu Homo sapiens (vtedy pojem zodpovedá predovšetkým pojmu Homo heidelbergensis v širšom zmysle plus prípadne neandertálcom) alebo pri úzkom chápaní druhu Homo sapiens (vtedy pojem zodpovedá predovšetkým raným africkým nálezom anatomicky moderného človeka).
 Archaický Homo sapiens, ak sa Homo sapiens chápe široko
 U (dnes najmä nemeckých) bádateľov, ktorí pod pojem Homo sapiens zahŕňajú aj veľmi dávne nálezy, je archaický Homo sapiens označenie pre takéto dávne nálezy Homo sapiens, presnejšie pre tie nálezy, ktoré sú u iných bádateľov zaraďovaní spravidla nasledovne:
 a) Homo heidelbergensis v širšom zmysle (celý taxón alebo jeho podstatná časť) a prípadne aj Homo antecessor (v staršej literatúre bol namiesto taxónu Homo heidelbergensis v širšom zmysle často neskorý Homo erectus, odtiaľ alternatívny názov "vyspelý Homo erectus"); alebo
 b) ako bod a plus Homo helmei (pričom ale taxón Homo helmei sa niekedy zaraďuje pod Homo heidelbergensis alebo – aj u týchto "iných" bádateľov – pod Homo sapiens, aj keď spravidla nie pod označením "archaický" Homo sapiens); alebo
 c) ako bod b plus nálezy raného anatomicky moderného človeka z obdobia veľmi zhruba okolo 100 000 BP z Afriky (Omo, Border Cave, Klasies River a pod.) prípadne aj z Blízkeho Východu (Kafza (Qafzeh), Schúl (Skhul)); alebo
 d) ako bod a alebo b alebo c plus neandertálec (u autorov, ktorý neandertálca považujú za poddruh Homo sapiens)
 Nasledujú príklady ("/" označuje synonymá, zdroje sú zoradené chronologicky):
 Thurzo (2010, 1998)
 Thurzo pojem archaický Homo sapiens stotožňuje s anteneandertálcami (pri veľmi voľnom a jazykovo nepravdepodobnom výklade textu by sa dalo povedať, že pojem stotožňuje s celým Homo heidelbergensis).
 Pietrusewsky (2008?)
 archaický Homo sapiens:
 raný archaický Homo sapiens (od 500 000 BP do 120 000 BP) = Homo antecessor + Homo heidelbergensis
 neskorý archaický Homo sapiens = Homo neanderthalensis
 Schrenk (2008)
 archaický Homo sapiens:
 africký raný archaický Homo sapiens – 500000–200000 BP; nálezy Kabwe, Saldanha, Ndutu, Eyasi, Bodo, Salá (Salé)
 africký neskorý archaický Homo sapiens – 200000–100000 BP; nálezy: Florisbad, Omo/Kibish, Eliye Springs, Laetoli, Džabal Irhúd (Jebel Irhoud)
 európsky raný archaický Homo sapiens/(časť alebo celý?) Homo heidelbergensis – do 400 000 BP
 európsky neskorý archaický Homo sapiens/anteneandertálec/Homo steinheimensis – 400 000 – 180 000 BP; nálezy: Steinheim, Ehringsdorf, Swanscombe, Petralona, Vértesszölös, Pontnewydd, Sima de los Huesos
 čínsky archaický Homo sapiens -od 280 000 BP
 Bräuer (2007, 1996)
 a) Bräuer 2007 má:
 archaický Homo sapiens:
 raný archaický Homo sapiens – Afrika, 800/700/600 000 až 400 000/300 000 BP; nálezy: Bodo, Kapthurin, Saldanha, Thomas Quarry, Sídí Abdurrrahmán, Salá (Salé), Ndutu, Kabwe, Olduvai H11, Eyasi, Cave of Hearths
 neskorý archaický Homo sapiens – Afrika, 400 000/300 000 BP až 200 000 BP; nálezy: Džabal Irhúd (Jebel Irhoud), Kébibat (= arab. asi Kabiba), Omo 2, Eliye Springs, Wádí Dagadlé, Laetoli 18, Ileret (3884 a 999), Florisbad
 ?čínske nálezy Ťin-niou-šan (Jinniushan), Ta-li (Dali), Ma-pa (Maba)
 Nálezy od 200 000 BP (Omo 1, Herto, Singa, Omo 3, Klasies atď.) označuje už ako anatomicky moderný človek. Autor poznamenáva, že vo Foley (2001) ranému arch. H. s. zodpovedá Homo heidelbergensis, neskorému arch. H. s. zodpovedá Homo helmei a anatomicky modernému Homo sapiens zodpovedá Homo sapiens.
 b) Bräuer 1996 má:
 archaický Homo sapiens v širšom zmysle:
 neandertálci – 400 000 – 30 000 BP
 archaický Homo sapiens v užšom zmysle:
 Afrika – 400 000 – 130 000 BP
 raný archaický Homo sapiens – 400 000 – 200 000 BP; nálezy: Elandsfontein, Kabwe, Ndutu, Eyasi, Salá (Salé)
 neskorý archaický Homo sapiens – 200 000 – 130 000 BP; nálezy: Florisbad, Laetoli, Eliye Springs, Omo Kibish 2, Džabal Irhúd (Jebel Irhoud), pričom napr. Florisbad a Laetoli sú už prechod k anatomicky moderným ľuďom
 východná Ázia
 Čína – 280 000 – 100 000 BP (z obdobia 100 000 – 30 000 BP chýbajú nálezy); nálezy: Ťin-niou-šan (Jinniushan), Ta-li (Dali), Ma-pa (Maba)
 Indonézia – nález z Ngandongu, 100 000 BP (z obdobia 40 000 – 30 000 BP chýbajú nálezy), zaraďované aj ako Homo erectus
 India – nález z Narmady, zaradenie sporné
 Storch (2007)
 Storch 2007 pojem stotožňuje len s africkými nálezmi Homo heidelbergensis (Kabwe, Bodo, Florisbad, Saldanha),
 Harvati (2007)
 Harvati 2007 píše, že staršie sa Homo heidelbergensis (eur. a africké a možno ázijské nálezy) zaraďoval ako Homo erectus alebo spolu s neandertálcami a inými stredno- a mladopleistocénnymi nálezmi ako „archaický Homo sapiens“.
 Vančata (2007)
 Vančata 2007 má:
 archaický Homo sapiens v širšom zmysle/?Homo heidelbergensis v širšom zmysle:
 raný archaický Homo sapiens/Homo heidelbergensis - od 700 000 BP (v Európe od 600 000 BP); nálezy: v Afrike: Bodo (600 000), Kabwe (Broken Hill; 350 000), Ndutu (350 000), v Európe a záp. Ázii: Mauer (550 000), Gešer Bnot Jaakov (arab. Džisr Banát Jakúb; 500 000), Fontana Ranuccio (450 000), Boxgrove (400 000), Bilzingsleben (400 000), Vértesszőlős (350 000), Sima de los Huesos (Atapuerca; 500 000), Petralona (sporné zaradenie; 300 000)
 archaický Homo sapiens v užšom zmysle/mladšie formy archaického Homo sapiens - od 300 000 BP (niektoré africké sú staršie); nálezy: v Afrike: ??Elandsfontein (350 000), Cave of Hearths (450 000), Salá (Salé, 400 000), Thomas Quarry (400 000), Sídí Abdrurrahmán (Sidi Abderrahman; 400 000), Olduvai Gorge – Ndutu (300 000), Wádí Dagadlé (250 000), Eyasi (200 000), Kébibat (=arab. asi Kabiba, Rabat, 200 000), v Ázii: ?Narmada (300-250 000), ?Ta-li (Dali, 200 000), Ma-pa (Maba, 200 000), v Európe a záp. Ázii: ?Swanscombe (300 000), Zuttíja (Zuttiyeh, 300 000), ?Arago (hlavný text sa líši od tabuľky; 280 000), Steinheim (250 000), Pontnewydd (220 000), Ehringsdorf (200 000), Biache (190 000), Montmaurin (160 000), Lazaret (160 000), Fontéchevade (160 000), Orgnac III (160 000), Prince (150 000), Bourgeois-Delaunay/La Chaise (150 000); ?? vrátane Homo helmei (300 000 - 200 000 BP v Afrike), napr.?Džabal Irhúd (Jebel Irhoud; hlavný text sa líši od tabuľky), Florisbad
 Treba dodať, že táto sekcia knihy je terminologicky značne popletená.
 Soukup (2005), Cambridge Dictionary (2005)
 Soukup 2005 aj Cambridge Dictionary 2005 aj Lewin a Foley (2004) pojem stotožňuje s Homo heidelbergensis v širšom zmysle.
 Schwartz a Tattersall (2005)
 Tento zdroj síce píše, že archaický Homo sapiens je tradičný názov pre prakticky všetky nálezy medzi Homo erectus a Homo sapiens, ale pri konkrétnom menovaní nálezov, ktoré sa tradične radia pod archaického Homo sapiens má Homo heidelbergensis aj Homo neanderthalensis oddelene (nie je jasné, či len z praktických dôvodov alebo je za tým terminologický úmysel); konkrétne ako nálezy tradične radené pod archaického Homo sapiens uvádza:
 Florisbad, Ndutu, Ngaloba (LH 18), Jebel Irhoud 1 (Džabal Irhúd), Dár as-Sultán (Dar es-Soltane), Jebel Irhoud 3 (Džabal Irhúd), Klasies River Mouth (okrem AP 6222), Fish Hoek, Boskop, Border Cave 5, (?)Cave of Hearths, Omo Kibish 1 a 2, Singa, Eliye Springs, Džabal Kafza (Jebel Qafzeh; okrem 1, 2, 9 a 11)a Schúl (Skhul).
 McKee (2005)
 McKee, J. K. et al.: Understanding human evolution, 2005 pojem stotožňuje s väčšinou toho, čo sa obyčajne označuje ako Homo heidelbergensis v širšom zmysle (McKee sám používa – ale len sekundárne – užšie chápanie pojmu Homo heidelbergensis).
 Brockhaus (2005)
 Brockhaus 2005 – 2006 má:
 archaický Homo sapiens – od 600 000 – vyše 100 000 BP (neandertálci sú zvlášť)
 raný archaický Homo sapiens – najstarší nález: Bodo
 neskorý archaický Homo sapiens – nálezy: Kabwe, Steinheim, Swanscombe
 Коltes, T. (2004/2005)
 Koltes, T. má jednak:
 archaický Homo sapiens (A)/Homo heidelbergensis v širšom zmysle:
 Homo heidelbergensis v užšom zmysle/európski anteneandertálci/európski preneandertálci – t. j. Európa, nálezy: Mauer, Arago, Petralona a Ceprano (teda vrátane Homo cepranensis)
 Homo rhodesiensis (sensu Hublin) – t. j. Afrika
 a na inom mieste má:
 archaický Homo sapiens(B)/vyspelý Homo erectus – t. j. len Afrika (plus prípadne východná Ázia a Blízky východ):
 raný archaický Homo sapiens/(pre Afriku alternatívne:) Homo rhodesiensis (sensu Hublin), teda súčasť Homo heidelbergensis v širšom zmysle – 500 000 – 300 000 BP; nálezy:v Afrike:Ndutu, Bodo, Eyasi 1 a 2, Ileret (KNM-ER 3884), Saldanha (Elandsfontein), Kabwe 1 a možno Kabwe 2, Salá (Salé), možno Rabat, možno Sídí Abdurrahmán, Berg Aukas, Thomas Cave; (prípadne) v Číne: Ta-li (Dali)
 neskorý archaický Homo sapiens/(pre Afriku alternatívne:) Homo helmei – 300 000 – 100 000 BP (podľa Stringera 260 000 – 130 000); nálezy:v Afrike: Laetoli, Omo 2, Eliye Springs 11693, Florisbad, možno Džabal Irhúd, možno KNM-ER 999, možno KNM-ER 3884, možno Singa, možno Haua Fteah, možno Magára el-Alijá (Mugharet el Aliya), (prípadne) v Číne: Ma-pa (Maba), Sü-ťia-jao (Xujiayao); patrí sem aj Homo sapiens idaltu (podľa Stringera patrí už medzi raných moderných Homo sapiens)
 raný alebo neskorý archaický Homo sapiens (nejasne formulované) – nálezy: BOU-VP-2/66 Daka, Ngandong, Zuttíja (Zuttiyeh)
 raný moderný Homo sapiens – okolo (?)100/130 000 BP; nálezy: Omo 1 (možno je starší), Mumba XXI, Klasies River Mouth, Equus Cave, Die Kelders Cave, Džabal Irhúd 2, možno Border Cave, možno Singa (porov. vyššie), možno Laetoli (porov. vyššie), možno Dár es-Sultán
 Z uvedeného vidno, že archaický Homo sapiens (tu označený ako) A zahŕňa aj európske nálezy typu Mauer (asi nezahŕňa raného moderného Homo sapiens a o zaradení Homo helmei sa nič nehovorí), kým archaický Homo sapiens (tu označený ako) B nezahŕňa európske nálezy typu Mauer, zahŕňa raného moderného Homo sapiens a zahŕňa Homo helmei.
 Bramblett (2004)
 archaický Homo sapiens
 Homo sapiens soloensis – 400 – 100 000 BP; Afrika, Európa, Ázia; nálezy: Arago [#21]; Ta-li (Dali); Laetoli [L. H. 18]; Ma-pa (Mapa); Ndutu; Ngandong [#7]; Omo [Omo 2]; Steinheim; ?Swanscombe; vrátane Homo kanamensis
 Homo sapiens rhodesiensis – 400 – 100 000 BP; Afrika, Európa; nálezy Bodo, Elandsfontien; Kabwe; Petralona; ?Singa; vrátane Africanthropus njarasensis
 Homo sapiens neanderthalensis – 135 000 to 29 000 BP; vrátane Homo priscus
 Cameron a Groves (2004)
 Tento zdroj píše, že archaický Homo sapiens je staršie označenie pre strednopleistocénne nálezy, ktoré sa nedali riadne priradiť k Homo erectus, Homo sapiens, ani k Homo neanderthalensis. V ich knihe sa namiesto archaického Homo sapiens rozlišuje: Homo antecessor (nález z Gran Doliny), Homo heidelbergensis (nálezy z Afriky a Európy) a steinheimská skupina (neandertálcov)/Homo steinheimensis (nálezy z Európy a Ázie).
 Lexikon der Biologie (2004)
 Tento zdroj uvádza, že archaický Homo sapiens je alternatívne zaradenie pre európske a mladšie africké nálezy uvedené v lexikone ako Homo erectus, t. j. pre Homo erectus mauritanicus, Homo erectus reilingensis, Homo erectus bilzingslebensis, Homo erectus palaeohungaricus, Homo erectus petralonensis, Homo erectus heidelbergensis, Homo erectus tautavelensis.
 National Geographic Deutschland 2002
 archaický Homo sapiens – najmä Afrika a Európa:
 raný archaický Homo sapiens – 900 000 – 300 000 BP
 neskorý archaický Homo sapiens/v Európe aj (alebo iným menom?) anteneandertálec – 300 000 – 200 000 BP
 Nálezy 200 000 – 150 000 BP (v Európe do 100 000 BP sú označené ako raný moderný Homo sapiens.
 Delson (2002)
 archaický Homo sapiens:
 africký archaický Homo sapiens/Homo sapiens rhodesiensis (600/500 000 – 100 000 BP)
 eurázijský archaický Homo sapiens/anteneandertálec (600/500 000 – 100 000 BP)
 Okrem toho sa uvádza, že pojem sa zvykne stotožňovať aj s pojmom Homo heidelbergensis.
 Wood a Richmond (2000)
 archaický Homo sapiens:
 raný archaický Homo sapiens/Homo heidelbergensis
 neskorý archaický Homo sapiens/Homo helmei
 Delson et al. (2000)
 Тáto encyklopédia na jednom mieste stotožňuje pojem s Homo heidelbergensis. Na inom mieste (článok Archaic Homo sapiens) má:
 archaický Homo sapiens:
 neandertálec – niekedy brané ako oddelená skupina
 nálezy z Európy (majú často znaky aj Homa erecta aj neandertálca, niektoré sa alternatívne radia ako Homo erectus, niektoré ako neandertálci):
 často zaraďované ako Homo erectus: Mauer, Bilzingsleben, Vértesszölös, Arago
 nálezy Petralona, Steinheim, Atapuerca, Montmaurin, Azych (Azerbajdžan)
 často zaraďované ako neandertálci: Swanscombe, Biache, Fontéchevade, La Chaise
 africké nálezy:
 alternatívne – najmä nález Bodo – radené ako Homo erectus:Broken Hill, Salá (Salé), Thomas Quarries, Bodo
 ostatné: Ndutu, Saldanha, Eliye Springs, Florisbad, Džabal Irhúd (Jebel Irhoud), Ngaloba, príp. aj Omo Kibish 2 a Jebel Irhoud 2
 ázijské nálezy: nálezy Narmada (staršie: Homo erectus), Ngandong (lepšie: Homo erectus), Maba (má črty Homo sapiens), Ta-li (Dali), Ťin-niou-šan (Jinniushan), Jün-sien (Yunxian)
 Článok dodáva, že by bolo vhodné nahradiť pojem “archaický Homo sapiens”:
 a) zaradením väčšiny nálezov do druhu Homo neanderthalensis, alebo
 b) samostatným druhom, ktorý sa volá najlepšie buď Homo heidelbergensis alebo Homo rhodesiensis, a neskoré nálezy priradiť do Homo neanderthalensis (napr. Swanscombe) a Homo sapiens (napr. Jebel Irhoud)
 V článku Homo sapiens sa píše, že B. Campbell v 60. rokoch navrhol delenie druhu Homo sapiens na Homo sapiens rhodesiensis, Homo sapiens soloensis, Homo sapiens steinheimensis, Homo sapiens neanderthalensis a Homo sapiens sapiens. Toto delenie sa veľmi rozšírilo od roku 1964 a neskôr sa rozšírilo v podobe:
 Homo sapiens:
 archaický Homo sapiens – teda prvé 4 položky u Campbella; stredno- a neskoropleistocénni hominidi odlišní od moderných ľudí, ale s nimi blízko príbuzní
 moderný Homo sapiens – Homo sapiens sapiens
 Dean et al. (1998)
 archaický Homo sapiens:
 africký archaický Homo sapiens
 európsky archaický Homo sapiens
 raný preneandertálec – nálezy: Arago, Mauer, Petralona
 preneandertálec – nálezy Bilzingsleben, Vértesszölös, Sima de los Huesos (Atapuerca), Swanscombe. Steinheim, Reilingen
 Podborský (1997)
 Podborský pojem – nejasne – stotožňuje s pojmom paleantropín, ktorý uňho zodpovedá neandertálcom + presapientom + protosapientom
 Aiello (1996)
 archaický Homo sapiens:
 nálezy od 750 000 BP – nálezy: Atapuerca, Steinheim, Swanscombe, Arago, Petralona
 neandertálec – 130 000 – 30 000 BP, Európa a juhozápadná Ázia
 raný anatomicky moderný človek – nálezy ?El Castilla, ?L’Arbreda, Kafza (Qafzeh), Schúl (Skhul), Omo, Border Cave, Klasies River, Florisbad, Ngaloba
 Buchvald (1985)
 Buchvald uvádza, že ide o nálezy 200 – 100 000 rokov staré a konkrtne nálezy Steinheim (Homo sapiens steinheimensis), Swanscombe, Montmaurin, Arago (Tautavel), Bodo, Laetoli, Broken Hill (Kabwe) a Ngandong. Nález Petralona má pod Homo erectus a neandertálcov má zvlášť.
 Archaický Homo sapiens, ak sa Homo sapiens chápe úzko
 U bádateľov (a je ich dnes väčšina), ktorí nezahŕňajú Homo heidelbergensis a Homo neandethalensis pod Homo sapiens, sa pojem vyskytuje menej často a pochopiteľne v inom význame než bolo uvedené vyššie.
 Príklady:
 Dorey 2011 definuje archaického Homo sapiens ako Homo sapiens z obdobia 300 000 až 160 000 BP (Homo heidelbergensis má zvlášť) a dodáva, že niektorí autori túto skupinu vyďeľujú ako samostatný druh Homo helmei
 Tattersall 2009 píše, že by to malo byť označenie len pre africké nálezy Border Cave 5, Boskop, Fish Hoek, Klasies River, možno Cave of Hearths, v širšom zmysle aj: Omo Kibish 1, Herto, Singa.
 Stringer 2002 sem zaraďuje len nálezy typu Florisbad, Omo, Guomde, Irhúd (Homo heidelbergensis má zvlášť). Dodáva, že iní do pojmu archaický Homo sapiens zahŕňajú aj neandertálcov alebo rané strednopleistocénne nálezy z Európy a Afriky.
 Borensztejn pojmom označuje nálezy medzi 200 000 – 130 000 BP (neandertálcov má zvlášť)
 Drobyševskij, S. V. 2010 :http://antropogenez.ru/hominids/ označuje ako "archaický sapiens" neandertálca a (to čo sa bežne označuje ako) Homo helmei (on pojem Homo helmei chápe širšie).
 Larousse (2011) pojem stotožňuje s protokromaňoncom (Homo heidelbergensis, neandertálcov a preneandertálcov má zvlášť), pričom nie je jasné, čo presne pod tento pojem zahŕňa
 (Nesprávne) sa pojem vyskytuje ako synonymum pre kromaňonca (čiže Homo sapiens fossilis) a prípadne aj protokromaňonca
 Zdroje
 Thurzo, M: Evolúcia človeka, 1998 http://www.infovek.sk/predmety/biologia/skripta/evolucia/
 Pietrusewsky http://www.anthropology.hawaii.edu/People/Faculty/Pietrusewsky/anth310/labs/Lab05.pdf
 Schrenk, F.: Die Frühzeit des Menschen, 5. vydanie, 2008
 Bräuer: Origin of Modern Humans in: Handbook of Paleoanthropology, 2007
 Bräuer: Homo sapiens, archaic in: Oxford Companion to Archaeology 1996
 Storch: Evolutionsbiologie, 2007
 Harvati, K.: 100 years of Homo heidelbergensis - life and times of a controversial taxon, 2007
 Vančata: http://web.archive.org/web/20120121084131/http://userweb.pedf.cuni.cz/kbio/Download/vancata/ucebnice_paleoantropologie_a_evolucni_antropologie_2007.pdf
 Soukup, V.: Dějiny antropologie, 2005
 Schwartz, J. H., Tattersall, I.: The Human fossil record IV, 2005
 Mai, L. L. et al.: The Cambridge Dictionary of Human Biology and Evolution, 2005
 McKee, J. K. et al.: Understanding human evolution, 2005
 Brockhaus - Die Enzyklopädie in 30 Bänden. 21., neu bearbeitete Auflage. Leipzig, Mannheim: F. A. Brockhaus 2005-06
 Koltes, T.: http://ma.prehistoire.free.fr/histoire.htm, http://ma.prehistoire.free.fr/premiers.htm a pod. (písané 2004 alebo 2005)
 Lewin a Foley: Principles of Human evolution, 2004
 Bramblett, C. A.: Evolution of Primates http://uts.cc.utexas.edu/~bramblet/ant301/thirteen.html
 David W. Cameron, Colin P. Groves: Bones, stones, and molecules: "out of Africa" and human origins, 2004
 Freudig, Doris (ed.): Lexikon der Biologie. Gesamtausgabe in 15 Bänden und auf CD-ROM. 2004
 National Geographic Deutschland http://web.archive.org/web/20070404024734/http://www.archchannel.de/main/files/Mediathek/Stammbaum_NGM_12_02_S31,method=render,prop=data.pdf
 Delson, E.: Fossil humans in: McGraw-Hill Encyclopedia of Science & Technology, 2002: http://pages.nycep.org/ed/download/pdf/2002g%20Fossil%20humans--McGraw-Hill%202002.pdf
 Wood, B., Richmond, B. G.: "Human evolution : taxonomy and paleobiology", 2000
 Delson, E., Tattersall, I., Couvering, J. A. Van, Brooks, A. S.: Encyclopedia of Human Evolution and Prehistory, 2000
 Dean, D. et al:On the phylogenetic position of the pre-Neandertal specimen from Reilingen, Germany, 1998
 Podborský: Dějiny pravěku a rané doby dějinné, 1997
 Aiello, L. C.: Fissil evidence for human evolution in: Oxford Companion to Archaelogy, 1996
 Buchvald, M. et al.: Dějiny pravěké Evropy, 1985
 Dorey: Homo sapiens - modern humans, http://australianmuseum.net.au/Homo-sapiens-modern-humans, 2011
 Tattesall, I.: Human origins: Out of Africa, 2009
 Stringer, Ch.: Modern human origins: progress and prospects, 2002
 Borensztejn, S.: Un modèle probabiliste post-darwinien d'évolution biologique (A post-darwinian probabilistic model of biological evolution) (??2004)
 Drobyševskij, S. V.:http://antropogenez.ru/hominids/ (2010)
 Larousse (prístup 2011) http://www.larousse.fr/encyclopedie/nom-commun-nom/homme/58559#329505
 Iné externé odkazy
 Cela-Conde, C. J., Ayala, F. J.: Homan evolution: trails from the past, 2007, str. 253 a nasl.
 Pozri aj
 archaický moderný človek
 Homo