Besmetting speelt zo'n vier maanden nadat de gebeurtenissen in het vorige deel Infectie begonnen. Amerika heeft een nieuwe president. Sigler gebruikt een handig trucje om de president te debriefen over wat er de laatste maanden in het geheim gebeurd is, waardoor hij de lezer gelijk een samenvatting van het vorige deel kan geven.
Een buitenaardse intelligentie wil de aarde overnemen en de bevolking koloniseren. Mensen worden besmet door zaden die de aliens verspreiden, waarna ze veranderen in moordende monsters. Slechts één persoon, Perry Dawsey, was in het vorige boek sterk genoeg om zich te verzetten en wel door de ziekte uit zijn lijf te snijden. In zijn geval was dat door zijn geslacht eraf te snijden; een feit waar in Besmetting herhaaldelijk aan gerefereerd wordt.
De buitenaardse intelligentie heeft het nog niet opgegeven. Haar satelliet Orbital heeft nog wat sondes met zaden over en laat die nu los op de aarde. Het is de bedoeling dat de besmette mensen een poort gaan bouwen waarlangs de buitenaardse afgezanten snel naar de aarde kunnen komen. De Amerikaanse overheid staat voor de immense taak deze aanval tegen te houden.
Perry Dawsey is in staat om te onderscheiden welke mensen besmet zijn. Hij is dus als geen ander geschikt om de buitenaardsen te bestrijden. Probleem is dat hij door het Amerikaanse leger gewantrouwd wordt vanwege zijn eerdere besmetting.
Het verhaal van Besmetting doet erg simpel aan en dat predicaat geldt voor alles in dit boek. De personages zijn, voor zover ze een achtergrond meekrijgen, erg zwart-wit. Hoofdstukken krijgen titels als Je moet je kinderen niet slaan, Pret met de sneeuwmobiel en Er komt hulp aan. De schrijfstijl neigt naar naïef en dat geldt niet alleen voor de hoofdstukken waarin het gezichtspunt van de kinderen beschreven wordt.
Besmetting lijkt het meest op een goedkope griezelroman. Dit wordt bevestigd door het cliché einde dat zo goed bij dat genre past.